Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Metotrexat og gastrointestinale bivirkninger.



Fråga: I felleskatalogteksten for Metoject (metotreksat) injeksjonsvæske står aktivt gastrointestinal (GI) ulcus oppgitt som kontraindikasjon. I teksten for metotreksat tabletter nevnes dette ikke i det hel tatt. Pasienter med mindre dramatiske ubehag fra GI-traktus blir etter spørsmålsstillers erfaring kvitt disse plager ved overgang fra tablett- til injeksjonsbehandling. Legen lurer derfor på om GI-bivirkningene skyldes en lokal eller en systemisk effekt?

Svar: Folinsyreantagonisten metotreksat er inaktivt og for å utøve sin effekt må det tas opp aktivt av cellene via folat transportsystemet. I cellene metaboliseres metotreksat til polyglutamatderivater. Disse derivater er aktive og hemmer blant annet enzymet dihydrofolat reduktase og hindre dermed syntese av purinnukleotider og tymidylat som er nødvendige for DNA-syntesen og celledeling. GI-skadene etter metotreksat har blant annet blitt relatert til folatmangel. I dag gis ofte folat-tilskudd ved administrering av metotreksat. Andre faktorer så som dose, eksponeringstiden, alder, nyrefunksjon og samtidig bruk av andre legemidler har også innflytelse på toksisiteten av metotreksat. Den fullstendige mekanisme hvormed metotreksat utøver sin effekt på slimhinnene er ikke klar (1-3).

I tekstene for metotreksatpreparatene i felleskatalogen er det kun preparatet Metoject som har aktivt GI-ulcus som kontraindikasjon. Under avsnittet "Forsiktighetsregler" for preparatet Methotrexate "Wyeth" er det oppgitt at diaré eller ulcerativ stomatitt krever at behandlingen avbrytes. Metotreksat "TEVA" har nevnt at GI-bivirkninger kan forekomme under avsnittet om bivirkninger, men det gis ingen forslag til tiltak (4). I de godkjente norske preparatomtalene (SPC) for de samme preparatene er det tilsvarende. Det skjelnes ikke mellom tabletter eller injeksjon ved de preparater som er godkjente i begge formuleringer (5-9). I Micromedex er GI-bivirkninger nevnt under forsiktighetsregler. Det konkluderes med at behandlingen bør opphører ved diaré eller ulcerativ stomatitt. Igjen skjelnes ikke mellom formuleringene (10).

SPCene er skrevet av innehaver av markedsføringstillatelsen og godkjente av Statens Legemiddelverk (SLV). At kun et firma har anført GI-bivirkninger som kontraindiaksjon kan for eksempel skyldes firmaspesifikke tradisjoner, spesielle erfaringer i forhold til lovverk, spesielle geografiske eller juridiske hensyn, med mer. I Europa pågår en harmoniseringsprosess av SPCene. Dette er en lang og tidskrevende prosess og inntil denne er gjennomført vil det kunne være forskjeller i SPCene for samme virkestoff. Det er mulig å melde tilbake til legemiddelverket om forskjeller og det har RELIS gjort i dette tilfelle (11).

Konklusjon
Metotreksat er inaktiv og må metaboliseres til polyglutamatderivater for å utøve sin effekt. De GI-bivirkningene som kan oppstå ved bruk av metotreksat skyldes en systemisk effekt og er derfor i prinsippet ikke avhengige av legemidlets formulering eller administrasjonsmåte. Forskjellene i preparatomtalene skyldes at markedsføringsinnehaver er ansvarlig for preparatomtalene. Forskjellige tradisjoner og interne forhold i firmaene, gjør at det blir forskjeller i omtalen av et og samme virkestoff. En harmoniseringsprosess pågår i EU, men denne er tidskrevende.

Referenser:
  1. Ortiz Z, Shea B et al. Folic acid and folinic acid for redusing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane database of systematic reviews. 1999; 4. Art.no: CD000951. DOI: 10.1002/14651858.CD000951.
  2. Bowen JM, Gibson RJ et al. Intestinal mucositis: The role of the Bcl-2 family, p53 and caspases in chemotherapy-induced damage. Support Care Cancer 2006; 14: 713-31.
  3. Rang HP, Dale MM et al, editors. Pharmacology 2007; 6th ed.: 350-1, 650, 723, 726.
  4. Felleskatalogen 2008: 927, 929, 934.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Metoject 10 mg/ml. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30.januar 2006).
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate Wyeth 25 mg/ml. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 27.januar 2009).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate Wyeth 2,5 mg. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 27. januar 2009).
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate teva 25 mg/ml. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 10. oktober 2007).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate teva 2,5 mg. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 10. oktober 2007).
  10. Klasco RK (Ed): Methotrexate (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (6. februar 2009).
  11. Forsker. Statens legemiddelverk, pers.medd. 6.februar 2009.