Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dokumentasjon på statiners effekt på kognisjon



Fråga: En mannlig pasient på 68 år har skjev lipidprofil og fått behandling med simvastatin 20 mg daglig. Pasienten har i behandlingsperioden merket økende kognitiv svikt og selv seponert legemidlet på grunnlag av dokumentasjon som det vises til.

Svar: Det finnes rapporter på hukommelsessvikt grunnet bruk av statiner både fra kliniske studier, publiserte kasusrapporter og spontanrapporter etter markedsføring. Amnesi er nevnt som sjelden bivirkning (< 2%) i preparatomtalen for atorvastatin (Lipitor®) (1). Hukommelsessvikt står oppført i preparatomtalen for simvastatin (Zocor®) (2).

I WHOs bivirkningsdatabase finner man noen få rapporter på CNS bivirkninger. Rapporter på simvastatin og pravastatin i perioden 1988 - 2008: (3)

Simvastatin: (mest lipofil) Amnesi 162, kognitiv forstyrrelse 23, demens 15, Alzheimer 6, global amnesi 7, hukommelsessvikt 140, mental forstyrrelse 25.

Pravastatin: (minst lipofil) Amnesi 61, kognitiv forstyrrelse 4, demens 2, Alzheimer 1, global amnesi 5, hukommelsessvikt 26, mental forstyrrelse 10.

Tallene baserer seg på spontanrapporter og kan ikke si noe om frekvens. Spontanrapporter inneholder ofte mangelfulle opplysninger om pasientens sykehistorie, samtidige legemidler, tidspunkt for oppstart og dosering. I noen tilfeller mangler slike opplysninger helt. De gir imidlertid informasjon om at noen har funnet sammenhengen mellom symptomer og legemiddel så påfallende at man har valgt å melde det som en bivirkning.

Wagstaff gikk gjennom rapporter i MedWatch for perioden november 97 til februar 2002. MedWatch er de amerikanske helsemyndighetenes (FDAs) base for spontanrapporter på legemiddelbivirkninger. Av ca. 25 000 bivirkninger som var rapportert på atorvastatin, pravastatin og simvastatin i denne perioden, dreide 60 seg om hukommelsestap (halvparten var pasientrapporter), 36 pasienter hadde brukt simvastatin, 23 atorvastatin og 1 pravastatin. Omtrent halvparten av pasientene rapporterte om kognitiv svikt før det hadde gått to måneder med behandling. Fjorten av tjuefem pasienter merket bedring etter at statinet ble seponert. Hos fire pasienter ble det rapportert at hukommelsesvikt oppstod på nytt ved reeksponering for statinet (4).

Selv om mevinsyre-derivatene har samme virkemekanisme og farmakologiske effekt, har ulik kjemiske struktur påvirkning på stoffenes fettløselighet. Statinene kan deles inn etter stigende lipofilisitet: pravastatin, cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin, lovastatin og simvastatin. Pravastatin er det mest hydrofile og simvastatin det mest lipofile. Teoretisk sett vil man tro at det er bare simvastatin som passerer blod- og hjernebarrieren. Simvastatin må metaboliseres i leveren for å bli farmakologisk aktiv, mens pravastatin er aktiv som morsubstans med inaktive metabolitter. Begge gjennomgår betydelig levermetabolisme (5).

En kasusrapport beskriver en mann på 51 år som fikk simvastatin 40 mg daglig på grunn av koronar hjertesykdom og hyperkolesterolemi. Han hadde ingen forhistorie med røyking, alkoholmisbruk, psykiatrisk sykdom eller hukommelsessvikt fra før. Etter ca. 12 måneder begynte pasienten å merke tap av korttidshukommelsen, symptomene ble gradvis verre de neste 3 månedene. Han hadde noen ganger problem med å fullføre en setning fordi han hadde glemt hva han hadde sagt. Man mistenkte simvastatin som ble erstattet med pravastatin 40 mg. Pasientens korttidshukommelse ble normalisert etter omtrent 1 måned (5).

Orsi og medarbeidere referer til to placebokontrollerte kliniske forsøk hvor man evaluerte effekten av simvastatin eller pravastatin på kognisjon etter fire ukers behandling. Man fant ingen signifikant forskjell på regimene sammenliknet med placebo (5).

Det finnes mange studier hvor man har forsøkt å finne ut av om det kan være en mulig assosiasjon mellom statiner og redusert sjanse for utvikling av demens. Winblad viste i en post-hoc analyse av tre dobbelt-blinde placebo-kontrollerte kliniske studier av pasienter med Alzheimers sykdom at man ikke kunne påvise signifikante endringer i kognitiv status i assosiasjon med bruk av statiner sammenliknet med placebo (6). En observasjonsstudie fra 2005 viste at statiner gitt over en periode på ca. 3 år, kan være nevroprotektive og forsinke degenerasjon av kognitive funksjoner, men dette må bekreftes i større kliniske studier (7).

Man vet imidlertid ikke om redusert kolesterolsyntese og konsentrasjoner i sentralnervesystemet (CNS) grunnet behandling med statiner kan forårsake nevrokognitive mangler. Mange har derfor stilt spørsmål ved den potensielle skadelige effekten statiner kan ha på kognisjon (4,8-10). Det er vist at store doser statiner kan forårsake nevrotoksisitet hos hunder (11,12). Statiner reduserer nivåene av vitamin E og coenzym Q10 og kan derfor teoretisk påvirke syntesen av flerumettede fettsyrer som inngår i nervemembraner (13,14). Noen forskere har stilt spørsmål ved om lave konsentrasjoner av enkelte komponenter i lipoproteiner kan medføre målbare negative effekter på mentale prosesser ved at tilførselen av fettløselige vitaminer som Vit E, beta-karoten og Vit A påvirkes (15). Fordelene med statiner er likevel så godt dokumenterte at man må vurdere dette opp mot ulempen ved potensielle bivirkninger. Man må også ta i betraktning at mange som bruker statiner har en grunnsykdom som kan gjøre de mer sårbare for svekket kognisjon. Dette er vaskulær sykdom, høy alder, diabetes mellitus og/eller insulinresistens (16,17).

Store studier har hittil ikke vist at statinterapi kan være årsak til nevrologiske problemer, hukommelssvikt eller negativ påvirkning på mentale funksjoner (16). Det er ikke klarlagt om det er forskjell mellom statinene ut fra fettløselighet og dose. Rotterdam-studien viste at den potensielt beskyttende effekten sannsynlig ikke er knyttet opp mot statinets lipofilisitet (18).

De rapportene som finnes på hukommelsestap og statiner kan ikke dokumentere en årsakssammenheng, men den kan inntil bedre dokumentasjon foreligger, heller ikke utelukkes (19). Hvis man ikke finner andre årsaker til pasientens nevrologiske symptomer, kan man anbefale pasienten å slutte med statinet 1 - 3 måneder for å se om symptomene endrer seg. Det er ikke klarlagt om det er forskjell mellom statinene ut fra fettløselighet og dose. Statinens fordeler i forebygging av utvikling av alvorlig hjerte- og karsykdom er så godt dokumenterte at man må veie fordeler opp mot ulemper og i samråd med pasienten. Inntil mer er klarlagt kan det være verdt å forsøke et hydrofilt statin av typen atorvastatin eller pravastatin for å se om legemidlets fettløselighet har noe å si (16). Fordi dataene som finnes er motstridende, ber man klinikerne om å være oppmerksom på hukommelsessvikt hos pasienter som bruker statiner. Symptomene bør meldes som en bivirkning hvis man ellers har gjort nevrologisk utredning av pasienten og utelukket alle andre årsaker.

Dokumentasjonen som pasienten viser til endrer ikke konklusjonen (20,21,22).

Konklusjon:
Litteraturen er motstridende i dokumentasjon av statiners påvirkning av kognisjon. Det finnes flere kasuistikker på nevrologiske effekter som hukommelsessvikt, men rapportene inneholder for lite opplysninger til at man kan si noe sikkert om årsakssammenhengen. Studier har vist at statiner kan forsinke utvikling av demens, men større studier må til før man kan komme med anbefalinger for bruk. Store studier har hittil ikke vist at statin-terapi kan være årsak til nerveproblemer, hukommelssvikt eller negativ påvirkning på mentale funksjoner.

Referenser:
  1. Physicians' Desk Reference (electronic version). Lipitor. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (20. februar 2009)
  2. Physicians' Desk Reference (electronic version). Zocor. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (19. februar 2009)
  3. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 29 januar 2009
  4. Wagstaff LR et al. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the litterature. Pharmacotherapy 2003;23(7):871-880
  5. Orsi A et al. Simvastatin-associated memory loss. Pharmacotherapy 2001;21(6):767-769
  6. Winblad B et al. Effects of statins on cognitive function in patients with Alzheimer`s disease in galantamine clinical trials. Dugs Aging 2007;24:57-61
  7. Masse I et al. Lipid-lowering agents are associated with a slower cognitive decline in Alzheimer`s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005;76(12):1624-9
  8. King DS et al. Cognitive impairment associated with atorvastatin and simvastatin. Pharmacotherapy 2003;23(12):1663-7
  9. Muldoon MF et al. Effects of lovastatin on cognitive function and psychological well-being. American Journal of Medicine 2000;108(7):538-46
  10. Zhang J et al. Serum cholesterol concentrations are associated with visumotor speed in men: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey; 1988-1994. American Journal of Clinical Nutrition 2004;80(2):291-8
  11. Berry PH et al Brain and optic system pathology in hypocholesterolemic dogs treated wit a competetiv inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. American Journal of Pathology 1988;132(3):427-43
  12. Walsh KM et at. Subchronic toxicity of atorvastatin, a hydroxymethylglutaryl-coenzym A reductase inhibitor, in beagle dogs. Toxicology Pathology 1996;24(4):468-76
  13. Palomäki A et al. Enhanced oxidizability of ubiquinol and alpha-tocopherol during lovastatin treatment. FEBS letters 1997;410(2-3):254-8
  14. Risé P et al. Effects of simvastatin on the metabolism of polyunsaturated fatty acids and on glycerolipid, cholesterol, and de novo lipid synthesis in THP-1 cells. Journal of Lipid Research 1997;38(7):1299-307
  15. Muldoon MF et al. Serum cholesterol and intellectual performance. Psychosomatic Medicine 1997;59(4):382-7
  16. Brass LM et al. An assessment of statin safety by neurologists. Am J Cardiol 2006;97suppl:86C-88C
  17. McGuinness B et al. Statins for the treatment of Alzheimer´s disease and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.:CD007514.DOI: 10.1002/14651858.CD007514
  18. Haag M D M et al. Statins are associated with a reduced risk of Alzheimer disease regardless of lipofilicity. The Rotterdam Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:13-17
  19. McKenney JM et al. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Assessment Task Force. Am Jour Cardiol 2006;97(8A):89C-94C
  20. Røiri P. Kolesterol og statiner. Fører inntak av fett til økt kolesterolnivå i blodet? Er det sammenheng mellom høyt kolesterolnivå, aterosklerose og utvikling av koronarsykdom? Hvordan virker statiner, hvem bør ta statiner? Debattinnlegg, ajourført 5.12.2004. ISBN 82-92644-02-4
  21. Graveline D E. Possible causes of cognitive decline. Brev til red. CMAJ 2004;171(5)_430-1
  22. Golomb BA et al. Statin therapy is associated with reduced neuropathologic changes of Alzheimer disease. Brev til red. Neurology 2008;70(24, del 1 og 2):2330-49