Interaksjon mellom NSAIDs og warfarin.
Fråga: Interaksjon mellom NSAIDs og warfarin. Hva er alminnelig oppfatning av å kombinere disse legemidlene? Legen har en pasient som har god effekt av diclofenac 50mg (Voltaren ®) mot hofte- og ryggplager. Pasienten står i tillegg fast på Marevan ®. INR har variert en del. Legen har lest at Vioxx® (rofecoxib) øker protrombintiden med 8%.
Svar: Kombinasjonen av NSAIDs og warfarin kan teoretisk gi både farmakokinetiske og farmakodynamiske interaksjoner. Farmakokinetiske interaksjoner som vil innbære økte serumkonsentrasjoner av warfarin, vil fanges opp ved endret INR. Effekten direkte på blodplatenes evne til å aggregere har trolig større klinisk betydning, den kan imidlertid ikke styres ved hjelp av INR-målinger. Det er spesielt økt risiko for blødning i gastrointestinal (GI)-traktus og CNS som kan utløse mulig alvorlig reaksjoner. Videre bør man være oppmerksom på at SSRI-preparater øker blødningsrisiko via effekt på trombocytter. En bør derfor unngå denne legemiddelgruppen hos pasienter som bruker kombinasjonen NSAIDS og warfarin (1).
Stockley har vurdert den kliniske betydningen og alvorlighetsgraden av en eventuell interaksjon mellom ulike NSAIDs og warfarin. Han beskriver at det foreligger ingen betydelig interaksjon om man kombinerer ibuprofen og warfarin (selv om det er rapportert om noen få isolerte og uforklarelige tilfeller). Det foreligger heller ingen klinisk relevant interaksjon med ketoprofen og naproxen selv om dokumentasjonen er begrenset. Noen få pasienter har fått uforutsigbare blødninger etter bruk av diclofenac, enkelte har vært såpass alvorlige at det er grunn til å være ekstra påpasselig med å styre effekten (2).
Alle NSAIDs påvirker i mer eller mindre grad blodplatene og kan gi forlenget blødningstid, dette kan resultere i sår og blødninger i GI-traktus (2). For lite og motstridende informasjon foreligger om de nye COX-2 hemmerne celecoxib og rofecoxib til at man kan si at disse er tryggere å bruke enn de tradisjonelt brukte NSAIDs. Scott & Lamb beskriver et forsøk med friske frivillige som tok samtidig warfarin 2 og 8,5 mg/dag og rofecoxib 25 mg/dag sammenliknet med de som bare brukte warfarin. INR økte med 8% (3). Om man regner at de fleste som bruker warfarin har INR 2,0 - 3,0, vil en 8% økning være ubetydelig. Stockley refererer til én undersøkelse med 24 friske forsøkspersoner som brukte 2-5 mg warfarin og 200mg celecoxib daglig uten at man så endringer i INR (2). Flere post-marketing rapporter til produsent og FDA har kommet om enkeltkasus der man har sett forhøyet INR etter påbegynt behandling med celecoxib og rofecoxib hos pasienter som står på warfarin. Det diskuteres om dette er en farmakokinetisk interaksjon som i særlig grad kan gjøre seg gjeldende hos eldre. Ett tilfelle var en 88 år gammel hvit kvinne som fikk en økning i INR fra 3 til 6 i løpet av 1-2ukers behandling med celecoxib 200mg/dag (4). Dette har resultert i at pakningsvedleggteksten til Celebrex ® i USA er endret til at ved samtidig behandling med celecoxib og warfarin skal antikoagulasjonseffekten styres ved å måle INR, spesielt i de forste dagene etter start eller ved doseendring av celecoxib.
Konklusjon:
Det er foreligger en reell fare for interaksjon mellom NSAIDs og warfarin, interaksjonen kan få alvorlige kliniske følger for pasienten. Det er trolig effekten på blodplatene som har størst betydning med en økt blødningsrisiko som resultat. I tillegg må INR kontrolleres ved oppstart, eventuelle doseendringer og seponering av NSAIDs.
Referenser:- RELIS database 2000; sp.nr.194, sp.dato:17.7.00
- Stockley IH. Drug Interactions 1999; 5th ed.: 223, 249-51
- Scott LJ, Lamb HM. Rofecoxib. Drugs 1999; 58(3):499-505
- Haase KK, Rojas Fernandez CH et al. Potetial interactionbetween celecoxib and warfarin. Ann Phamacother 2000; 34(5):666-7