Sikkerhet ved bruk av mesalazin og cholestyramin under graviditet.
Fråga: Kvinne fra USA operert for Morbus Crohn, står fast på mesalazin (Pentasa (R)) og cholestyramin (Questran (R)) og er nå gravid i 9.uke. Av leger i USA er hun anbefalt ikke å seponere medisinen under graviditeten på grunn av risiko for oppblomstring av sykdommen. Doseringen er ukjent.
Svar: Mesalazin og cholestyramin klassifiseres begge i litteraturen til å være stoffer hvor klinisk erfaring fra gravide kvinner er begrenset og dyreeksperimentelle data er ufullstendige (1,2).
MESALAZIN (mesalamine, 5-aminosalicylic acid) passerer lett over placentabarrieren, men legemiddelkonsentrasjonen er lavere i fosterets plasma enn hos moren. I 1994 ble det rapportert ett tilfelle hvor et barn ble født med nyresvikt etter at mor hadde inntatt 4g mesalazin pr dag i 5 uker fra 13. svangerskapsuke og 2g/dag i 6 uker til og med 24.uke. Årsakssammenhengen er omdiskutert og usikker (2,3,4,5). Briggs et al konkluderer derfor med at risikoen for mor og barn trolig er større om sykdommen skulle residivere under svangerskapet. Det er vist at aktiv inflammatorisk tarmsykdom i svangerskapet kan medføre lav fødselsvekt, premature barn og perinatale komplikasjoner (3).
I en prospektiv kontrollert cohort studie av 165 gravide kvinner med inflammatorisk tarmsykdom ble potensiell teratogenisitet av mesalazin undersøkt. 146 av kvinnene ble eksponert for mesalazin i 1.trimester og 72% tok mesalazin hele svangerskapet. Det var ikke større andel misdannelser hos foster i gruppen med gravide som ble behandlet med mesalazin enn hos kontrollgruppen. Studien konkluderer med at mesalazin bør være trygt å bruke i svangerskapet i anbefalte doser. Gjennomsnittsdosen i studien var litt over 2 g/dag (3).
Marteau et al (6) studerte svangerskapsforløp og påvirkning på foster etter bruk av mesalazin i doser på 1-4 g/dag hos 123 kvinner. 86 av kvinnene tok mindre enn 3 g/dag mens 37 brukte 3g eller mer pr. dag. Det ble ikke observert flere unormale tilfeller enn man normalt ville forvente hos friske gravide kvinner som føder barn i verken lav- eller høydose-gruppen. Forfatterne konkluderer med at de unormalhetene som oppstod ikke kan relateres til mesalazin og at legemidlet er trygt å bruke under svangerskap i doser mindre eller lik 2g/dag og også trolig i doser på 3g/dag.
CHOLESTYRAMIN er en gallesyrebindende harpiks og har lipidsenkende effekt. Stoffet absorberes ikke fra magesekken. Det kan imidlertid hemme absorpsjonen av andre legemidler og i særlig grad fettløselige vitaminer (A,D,E,K). Dollery (6) beskriver at reduserte nivåer av folsyre kan være en bivirkning etter bruk av cholestyramin selv om årsaken synes å være ukjent. Folinsyremangel hos mor er assossiert med nevralrørsdefekter hos fosteret, man bør derfor vurdere gevinsten av å behandle med cholestyramin i svangerskapet. Svangerskapskløe som skyldes cholestase og oppstår normalt i 3.trimester, har imidlertid vært behandlet med cholestyramin. Det finnes lite data på effektene av cholestyramin på fosteret. I Martindale (8) står det beskrevet at barn av familier med hypercholesterolemi kan ha redusert serumfolat og at ekstra tilskudd kan være nødvendig i spesielle tilfeller.
Ett kasus er rapportert av fetalt subduralt hematom hvor barnet døde 15 min etter fødselen. Mora ble behandlet for intrahepatisk cholestase med cholestyramin (8g/dag) fra 19. svangerskapsuke og 16g/dag fra 22. uke. Forløpet trodde man hadde sammenheng med vit K mangel både på grunn av cholestase og behandling med cholestyramin (7). Binding av cholestyramin til vit K kan resultere i hypoprothrombinemi i sjelden tilfeller (6).
I en surveillance studie utført av Michigan Medicaid hvor utkommet etter 229,101 svangerskap fra perioden 1985 til 1992 ble kartlagt, fant man ingen fosterskadde barn hos mødre som hadde brukt cholestyramin. Fire nyfødte hadde blitt eksponert i løpet av 1.trimester og 33 etter.
Konklusjon: Bruker man mesalazin i anbefalte doser har studier hittil vist at det er rimelig trygt å bruke mesalazin både til lokal og systemisk bruk under svangerskap og ved amming. Få rapporter finnes på fosterskader etter bruk av cholestyramin. Man skal imidlertid være oppmerksom på konsekvenser av en eventuell mangel på fettløselige vitaminer (A,D,E,K) og trolig også folat.
Referenser:- FASS 1999; 983,1050
- Briggs GG et al (editors). Drugs in pregnancy and lactation; 5th ed. 1998: 201/c, 682/m
- Diav-Citrin O, Park YH, Veerasuntharam G, Polachek H, Bologa M, Pastuszak A, Koren G. The safety of mesalamine in human pregnancy: a prospective controlled cohort study. Gastroenterology. 1998 Jan;114(1):23-8.
- Dollery C (ed). Therapeutic drugs; 2nd ed.; 1999: M61-5
- Connell W, Miller A. Treating inflammatory bowel disease during pregnancy: risks and safety of drug therapy. Review. Drug Saf. 1999;21(4):311-23.
- Dollery C (ed). Therapeutic drugs; 2nd ed.; 1999:C205-7
- Briggs GG et al (editors). Drugs in pregnancy and lactation; 5th ed. 1998:201-2/c
- Parfitt K (ed). Martindale.The complete drug reference; 32nd ed.; 1999:1269-70