Frågedatum: 2009-08-03

RELIS database 2009; id.nr. 3178, RELIS Midt-Norge

Glyseroltrinitrat og manglende effekt.

Fråga: Kunde på apotek klager til farmasøyt over manglende effekt ved bruk av glyseroltrinitrat (Nitromex). Kunden mener at det skyldes for rask oppløsningstid og bruker Nitroglycerin (glyseroltrinitrat) til sammenligning da kunden har brukt dette preparat tidligere med god effekt. Kolleger til farmasøyten kan fortelle at flere kunder har rapport om lignende tilfeller. Farmasøyten lurer derfor på om RELIS har kjennskap til dette og om Nitrolingual Munnspray gir bedre effekt.

Svar: I følge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) og Micromedex kan toleranseutvikling eller avtagende effekt forekomme ved kontinuerlig eller hyppig dosering av langtidsvirkende nitrater. Nitratfrie intervaller på 8-12 timer hvert døgn er å anbefale for å forhindre toleranseutvikling (1, 2). Den farmakologiske mekanisme for den manglende effekten er ikke fullstendig kjent, men man mener at det involverer både pseudo- og riktige vaskulære toleranseprosesser.

RELIS har søkt i litteraturen og funnet et par kasuistikker som beskriver manglende effekt av glyseroltrinitrat hos enkelte pasienter. I litteraturen beskrives dette blant annet som refraktær variant angina, som beskriver pasienter som har tydelige symptomer på angina og er resistente til optimal medisinsk behandling, uten at man kjenner til årsaken til dette. Flere legemidler har vist effekt i enkelt kasuistikker, men det finnes ingen kontrollerte kliniske studier. Blant annet nicorandil, kortikosteroider, lav dose denopamin, vitamin C og E har vist effekt hos enkelte pasienter (3, 4). Verken nicorandil eller denopamin er godkjent i Norge.

RELIS har sammenlignet Nitromex med Nitroglycerin i forhold til hjelpestoffene og funnet at de er hovedsakelig er formulert med stoffer med sammenlignbare egenskaper (5). Forskjellen ligger i at Nitroglycerin har magnesiumstearat i tabletten. Magnesiumstearat er hydrofobisk og kan forsinke oppløsningen av tabletten (6). Når pasienten beskriver en raskere oppløsningstid for Nitromex sammenlignet med Nitroglycerin, kan dette stemme, men dette skulle bare være en fordel, idet man da vil kunne forvente en raskere effekt.

RELIS har tidligere utredet spørsmål i forhold til oppbevaring av tablettene og om oppbevaring utenfor originalemballasjen kan påvirke holdbarheten. Man kom her frem til at det anbefales å oppbevare tablettene i original emballasjen, som er tett, slik at tablettene ikke utsettes for fuktighet og at de må oppbevares i romtemperatur 15-25 grader. Preparatet har to års holdbarhet ved disse betingelser. Årsaken til dette er at glyseroltrinitrat lett adsorberes til ulike materialer og at migrasjon mellom tablettene kan forekomme (7). Hvis pasienten har oppbevart tablettene under andre forhold vil øking i fuktighet og varme i teorien kunne korte tablettenes holdbarhet, men ikke slik at de helt er uten effekt (8).

RELIS har ikke funnet studier som sammenligner glyserolnitrat gitt som spray, translingval administrasjon med glyseroltrinitrat gitt som tablett, sublingval administrasjon. I teorien skulle det ikke være noen forskjeller og begge beskrives å absorberes raskt fra slimhinnene i munnen (1, 9).

Manglende effekt kan også betegnes som en bivirkning og hvis man blir oppmerksom på at et bestemt preparat ofte settes i sammenheng med manglende effekt er RELIS interessert i at dette meldes som en bivirkningsmelding. I de tilfeller er det viktig at korrekt preparatnavn samt batchnummer oppgis. Ved gjentatte meldinger vil RELIS sende en bekymringsmelding til Statens legemiddelverk. Det kan ikke utelukkes andre forhold enn preparatet som årsak til pasientens manglende effekt. Bytte i seg selv, hos denne pasienten fra Nitroglycerin til Nitromex, medfører hos mange usikkerhet som kan gi symptomer som ikke kan forklares med annet enn psykosomatikk, placebo- eller noceboeffekter (10). Det kan også skyldes et naturlig sykdomsforløp.

Konklusjon
Toleranseutvikling eller avtagende effekt kan forekomme ved bruk av glyseroltrinitrat. Den farmakologiske mekanisme er ikke fullstendig kjent men det menes blant annet å involvere både pseudo- og riktige vaskulære toleranseprosesser. At pasienten merker forskjeller i oppløsningstiden mellom Nitromex og Nitroglycerin skyldes forskjeller i formuleringen, men at Nitromex oppløses raskere anses som en fordel, i det man da vil få en raskere effekt. Det er viktig at tablettene oppbevares i originalemballasjen og ved romtemperatur, 15-25 grader for å sikre holdbarheten. RELIS har ikke kjennskap til studier som sammenligner translingval med sublingval administrasjon og i teorien antas det at skulle gi samme effekt.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nitromex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 16. oktober 2006).
2. Klasco RK (Ed): Nitrate tolerance (Drug Consult). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (7. august 2009).
3. Singh A Chand R et al. Milrinone infusion: A therapeutic option in coronary vasospasm after primary percutaneous transluminal coronary angioplastry. Ann Card Anaesth 2009; 12 (1): 67-70.
4. Lee KH, Kim SH et al. Effectiveness of intravenous administration of nicorandil in patient with variant angina refractory to continous intravenous nitroglycerin. Int J Cardiol 2007; 120 (1): e9-e12.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nitroglycerin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 21. mai 2008).
6. Rowe RC, Sheskey PJ et al (editors). Pharmaceutical Excipients. 2006; 5th ed.: 430.
7. RELIS database 2006; spm.nr. 1590, RELIS Øst. (www.relis.no)
8. RELIS database 2003; spm.nr. 2535, RELIS Vest. (www.relis.no)
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nitrolingual. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 21. april 2004).
10. Biverkningsrapporter i samband med utbyte av läkemedel. Information från Läkemedelsverket 2005; no 1: 21-3.