Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Legemidler og fertilitet



Fråga: Par planlegger svangerskap. Kvinnen har juvenil revmatoid artritt og iridosyklitt. Hun bruker sulfasalazin (Salazopyrin) 1 g x 2, diklofenak (Modifenac) 75 mg x 2, paracetamol (Paracet) 1 g x 2 og kalsiumkarbonat (Calcigran forte) 500 mg x 2. Partner har systemisk lupus erythematosus (SLE) og er nyretransplantert. Han bruker mykofenolatmofetil (CellCept), ciklosporin (Sandimmun), enalapril (Renitec), allopurinol (Allopur), acetylsalisylsyre (Albyl-E), esomeprazol (Nexium), pravastatin (Pravachol), isosorbidmononitrat (Imdur), metoprolol (Selo-Zok), prednisolon, furosemid og glyseroltrinitrat (Nitrolingual). Kan noen av medikamentene påvirke parets evne til å bli gravid?

Svar: Kvinnens legemidler:

Sulfasalazin
Det er ingen indikasjoner på nedsatt fertilitet hos kvinner ved bruk av terapeutiske doser av sulfasalazin. Publiserte studier indikerer ingen teratogene effekter av sulfasalazin, og heller ikke dyrestudier indikerer skadelige effekter på foster. Oral sulfasalazin hemmer absorbsjon og metabolisme av folsyre og kan medføre folsyremangel. Skadelige effekter på svangerskapsforløpet eller fosteret kan derfor ikke helt utelukkes, og oral sulfasalazin skal følgelig bare brukes under en eventuell graviditet, hvis den terapeutiske nytten for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret (1).

Diklofenak
Dyreforsøk og kasuistikker tyder på at preparater som hemmer prostaglandinsyntesen kan medføre reversibel infertilitet. Hemming av prostaglandinsyntesen kan føre til hemming eller forsinkelse av eggløsningen. Dette er ingen uttalt effekt, og de fleste kvinner som bruker slike legemidler vil ikke oppleve noen problemer med å bli gravide. Hos kvinner som har problemer med å bli gravide, eller er under utredning for infertilitet, bør imidlertid dosereduksjon eller seponering av diklofenak vurderes. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) kan hemme fosterets trombocyttfunksjon, øke risikoen for for tidlig lukking av ductus arteriosus og hemme kontraksjoner i uterus i forbindelse med fødsel. NSAIDs skal derfor ikke brukes i siste del av svangerskapet. Risikoen for misdannelser ser ikke ut til å være økt ved bruk tidligere i graviditeten, men etter føre var prinsippet anbefales likevel vurdering av terapeutisk nytte, og dersom fortsatt behandling er indisert: lavest mulig effektive dose (2-6).

Paracetamol
Studier og lang klinisk erfaring indikerer liten risiko for negative effekter på fertilitet, svangerskapsforløp, foster eller det nyfødte barnet (7).

Kalsiumkarbonat
Det daglige inntak av kalsium og vitamin D ved graviditet må ikke overstige 1500 mg kalsium og 600 IE vitamin D. Høye doser av vitamin D har i dyrestudier vist reproduksjonstoksiske effekter. Høye doser av kalsium og vitamin D bør unngås da permanent hyperkalsemi er forbundet med skadelige effekter på fosteret. Det er ingen indikasjoner på nedsatt fertilitet eller teratogen effekt hos mennesker ved terapeutiske doser av kalsium og vitamin D (8).

Mannens legemidler:
Det foreligger lite eller ingen forskning på de fleste legemidlers påvirkning på spermier hos mennesker. Generelt er det liten sannsynlighet for endret risiko for fosterskade etter paternal bruk av legemidler. Dersom det er en påvirkning vil dette som regel medføre redusert fertilitet. For noen flere legemidler er det sett på effekter på spermatogenese/spermier i dyremodeller. På grunn av begrenset kunnskapsgrunnlag er det ved mistanke om legemiddelindusert mannlig infertilitet nærliggende å anbefale fertilitetsutredning før man vurderer manipulering av velfungerende legemiddelregimer.

Mykofenolatmofetil
Mykofenolatmofetil hadde ingen effekt på fertiliteten hos hanrotter ved orale doser på opptil 20 mg/kg/dag. Systemisk eksponering ved denne dosen representerer 2-3 ganger den kliniske eksponering ved anbefalt klinisk dose på 2 g per dag hos nyretransplanterte pasienter og 1,3 - 2 ganger den kliniske eksponeringen ved anbefalt dose på 3 g per dag hos hjertetransplanterte pasienter. Det er ingen indikasjoner på nedsatt fertilitet ved terapeutiske doser av mykofenolatmofetil. En rapport fra det amerikanske transplantasjonsregisteret konkluderer med at fars bruk av mykofenolatmofetil ikke medfører forhøyet risiko for fosterskade (9, 10).

Ciklosporin
I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) er det angitt at det ikke ble sett skadelige effekter på fertilitet i studier hos rotter av begge kjønn (11). RELIS har imidlertid tidligere funnet flere studier som har vist at administrasjon av ciklosporin hos rotter fører til nedsatt testosteronproduksjon, spermatogenese og fertilitet. Effektene er reversible (12). En studie som undersøkte fertilitet hos ni nyretransplanterte behandlet med ciklosporin, fant at de fleste parametre i spermie og testikkelhormonfunksjonen var normal hos åtte av dem. Tre av fire som prøvde å få barn lyktes. I en annen studie har man sammenlignet fertile og infertile nyretransplanterte pasienter. Her fant man at infertile pasienter hadde nedsatt konsentrasjon og bevegelse av spermiene sammenlignet med fertile pasienter. Når man sammenholdt disse resultatene med blodkonsentrasjonen av ciklosporin, så man en korrelasjon mellom høye blodkonsentrasjoner av ciklosporin og nedsatt konsentrasjon og bevegelse av spermiene. I en artikkel beskrives 11 graviditeter der fedrene var behandlet med ciklosporin. To graviditeter endte i spontanabort mens to graviditeter ga tvillinger, og det ble derfor til sammen født 11 barn som alle var friske (12).

Enalapril
Skadelige effekter på fertilitet ble ikke sett i studier hos rotter av begge kjønn (13, 14).

Allopurinol
Effekten av allopurinol på mannlig fertilitet er ikke kjent (15).

Acetylsalisylsyre
Acetylsalisylsyre har gitt reduksjon i spermiekonsentrasjon og volum, men økt motilitet hos bukker (16). En argentinsk studie (N=34) fant derimot signifikant reduksjon i spermmotilitet hos studenter som brukte mer enn 500 mg acetylsalisylsyre per uke (17).

Esomeprazol
Det er ikke beskrevet skadelige effekter på mannlig fertilitet etter bruk av esomeprazol.

Pravastatin
Det er ikke beskrevet skadelige effekter på fertilitet etter bruk av pravastatin. Fordi kolesterol er viktig for syntesen av streroidhomoner, har det vært bekymring knyttet til om HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner) kunne påvirke endokrinfunksjon i gonader og binyrer. Studier over seks måneder (N=49) ga imidlertid ingen detekterbare forandringer i plasmanivå av testosteron, kjønnshormonbindende globulin (SHBG), androstenedion, dihydroepiandrosteronsulfat, østradiol, 17-hydroksyprogesteron, gonadotropin eller spermieproduksjon (18).

Isosorbidmononitrat
Det er ikke beskrevet skadelige effekter på mannlig fertilitet etter bruk av isosorbidmononitrat.

Metoprolol
Betablokkere, inkludert metoprolol, har gitt redusert motilitet av spermier hos rotter (16).

Prednisolon
Langvarig høydosebehandling med kortikosteroider kan hemme spermatogenesen. Dette innebærer både redusert produksjon og nedsatt motilitet av spermiene. Fullstendig restitusjon kan ta inntil seks måneder (19, 20).

Furosemid
Effekten av furosemid på mannlig fertilitet er ikke kjent (21).

Glyseroltrinitrat
Det er ikke beskrevet skadelige effekter på mannlig fertilitet etter bruk av glyseroltrinitrat.

Konklusjon
Det er i utgangspunktet ikke grunnlag for å mistenke at de aktuelle legemidler skulle påvirke parets fertilitet, og derfor etter vår oppfatning ikke grunnlag for vurdere endringer i legemiddelbehandlingen på det nåværende tidspunkt. Hemming av prostaglandinsyntesen kan føre til hemming eller forsinkelse av eggløsningen. Om paret får problemer med å bli gravide kan dosereduksjon eller seponering av diklofenak vurderes. Flere av mannens legemidler har vist effekter på spermatogenese, spermiekonsentrasjon, volum og motilitet i dyrestudier. Det er generelt svært vanskelig å overføre data fra dyrestudier til mennesker. Det finnes eksempler på at legemidler som er teratogene i dyrestudier ikke har vist seg å være det i mennesker, og at legemidler som ikke har vært teratogene i dyrestudier har vist seg å være teratogene for mennesker (for eksempel talidomid). Det er derfor usikkert hvilke konklusjoner man kan trekke fra de nevnte studier både med tanke på legemiddel og dose. På grunn av begrenset kunnskapsgrunnlag er det ved mistanke om legemiddelindusert mannlig infertilitet nærliggende å anbefale fertilitetsutredning før man vurderer manipulering av velfungerende legemiddelregimer.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Salazopyrin EN. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 7. desember 2004).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Modifenac. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 4. mai 2009).
  3. Statens legemiddelverk. Preparater i fokus 2004. Betennelsesdempende legemidler: Kan gjøre det vanskeligere å bli gravid. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____16020.aspx (Sist gjennomgått: 30. juni 2005)
  4. E Pomp. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og kvinnelig infertilitet. Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122: 2295-6.
  5. RELIS database 2008; spm.nr. 3756, RELIS Sør. (www.relis.no)
  6. Källén B, Källén K. Läkemedel och fosterskador. diklofenak. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (sist endret: 1. september 2007).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Paracet. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 26. juni 2009).
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Calcigran Forte 500 mg/400 IE. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 23. juni 2009).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cellcept. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 29. mai 2009).
  10. Klasco RK (Ed): Reprotox. Mycophenolate mofetil. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (17. september 2009).
  11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sandimmun Neoral. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25. juni 2008).
  12. RELIS database 2005; spm.nr. 951, RELIS Nord. (www.relis.no)
  13. RELIS database 2007; spm.nr. 3216, RELIS Sør. (www.relis.no)
  14. Klasco RK (Ed): Reprotox. Enalapril. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (17. september 2009).
  15. Klasco RK (Ed): Reprotox. Allopurinol. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (17. september 2009).
  16. RELIS database 2008; spm.nr. 2645, RELIS Midt. (www.relis.no)
  17. Stutz G, Zamudio J et al. The effect of alcohol, tobacco, and aspirin consumption on seminal quality among healthy young men. Arch Environ Health 2004; 59(11): 548-52.
  18. Klasco RK (Ed): Reprotox. Pravastatin. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (17. september 2009).
  19. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Prednisolon. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30. juli 2008).
  20. Klasco RK (Ed): Reprotox. Prednisolon. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (17. september 2009).
  21. Klasco RK (Ed): Reprotox. Furosemid. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (17. september 2009).