Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan forhøyet normetanefrin skyldes klorpromazin, lamotrigin eller zuklopentiksol?



Fråga: En pasient med binyretumor har lett forhøyet normetanefrin: 1,2 nmol/l , (referanseområde: <0,7 nmol/l) men normale verdier for metanefrin og kromogranin A (CgA). Negativ scintigrafi med hensyn på feokromocytom. Pasienten bruker klorpromazin 50 mg x 3, lamotrigin (Lamictal) 450 mg per dag og zuklopentiksol (Cisordinol) 20 mg per dag. Legen mistenker at medikasjonen er årsak til det forhøyede normetanefrin. Hva sier litteraturen?

Svar: Metanefriner
Metanefrinene er 3-O-metylerte metabolitter av katekolaminene, adrenalin og noradrenalin. Omdanningen skjer ved hjelp av enzymet katekol o-metyl transferase (COMT). Faktorer som påvirker produksjonen eller nedbrytningen av katekolaminer vil derfor kunne påvirke plasmakonsentrasjonsbestemmelser av metanefrin og normetanefrin.

Legemidler som påvirker nivåene av metanefriner
Flere legemidler er kjent for å påvirke nivåene av metanefriner, og derfor være feilkilder ved plasmakonsentrasjonsmålinger. Disse omfatter legemidler som påvirker metabolisme og reopptak av katekolaminer som trisykliske antidepressiva, monoaminoksidasehemmere (MAOI), og legemidler som binder seg til adrenerge reseptorer; alfa- og betaadrenerge blokkere og sympatomimietika. I en studie fra 2003 (N=856) kunne 41% av falske positive prøver for feokromocytom tilskrives trisykliske antidepressiva eller den alfaadrenerge blokkeren fenoksybenzamin (ikke registrert i Norge) (1). Paracetamol påvirker ikke nivåene av katekolaminer, men har samme retensjonstid som normetanefrin ved væskekromatografi, og er derfor en mulig feilkilde ved denne analysemetoden (2). I medisinsk sammenheng kvantiteres metanefriner med radioimmunanalyse (RIA), og analytisk interferens er da ikke relevant.

Andre faktorer som påvirker nivåene av metanefriner
Fysisk og psykisk stress medfører økt utskillelse av katekolaminer. Det anbefales derfor at pasienten hviler i liggende stilling 20-30 minutter etter venepunksjonen, før uthenting av blodet. Hvis blodprøven likevel tas uten innleggelse av venekateter og forutgående hvile, kan litt høyere verdier forventes. Referanseområdet for prøver tatt på denne måten er ukjent, og prøvesvar med litt forhøyet verdi bør da kontrolleres ved at det tas ny prøve på forskriftsmessig måte. Pasienten bør være fastende og ikke ha røykt (3). En studie fant 55-80% økning av dekonjugert normetanefrin etter inntak av katekolaminrik diett, og 30% høyere nivå av fritt normetanefrin i prøver tatt før kontra etter 30 minutter hvile (4).

Klorpromazin, lamotrigin og zuklopentiksols effekt på nivåene av metanefriner
RELIS har etter søk i relevante medisinske databaser (PubMed, EMbase) ikke funnet opplysninger om klorpromazin, lamotrigin og zuklopentiksols effekt på nivåene av metanefriner utover en kasuistikk som beskriver forhøyede verdier hos en pasient behandlet med aripiprazol og lamotrigin. Verdiene var normale tre uker etter seponering. Da legemidlene ble seponert samtidig, og pasienten ikke var villig til å reintrodusere legemidlene er det uklart hvilket av preparatene som eventuelt var årsak (5). Ut fra legemidlenes virkningsmekanismer kan man tenke seg at klorpromazin og/eller zuklopentiksol via blokade av alfaadrenerge reseptorer kunne gi økt frisetting av noradrenalin på grunn av svekket feedbackinhibering. Denne mekanismen går via alfa 2 -reseptoren. I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) er det angitt at zuklopentiksol ikke har alfa 2 -adrenoreseptor-blokkerende egenskaper (6). Klorpromazinstudier antyder også lav affinitet for alfa 2 -adrenoreseptoren (7).

Konklusjon
Det er ikke tidligere beskrevet at klorpromazin, lamotrigin eller zuklopentiksol skulle påvirke nivåene av metanefriner men det kan likevel ikke utelukkes at en eller flere av medisinene kan være årsaken. Forhold rundt prøvetakning, diett og røyking er også kjent å kunne påvirke testresultatet.

Referenser:
  1. Eisenhofer G, Goldstein DS, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytom: How to distinguish true- from, false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(6): 2656-66.
  2. Lenders JW, Eisenhofer G et al. Determinatioin of metanephrines in plasma by liquid chromatography wih electrochemical detection. Clin Chem 1993; 39(1): 97-103.
  3. St. Olavs Hospital. Brukerhåndbok medisinsk biokjemi. http://www.helse-midt.no/ftp/stolav/labhandboker/Medisinsk_biokjemi/ambbok.html (23. september 2009).
  4. de Jong WH, Eisenhofer G. et al. Dietary influences on plasma and urinary metanephrines: Implications for diagnosis og catecholemine-producing tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(8): 2841-9.
  5. Shivaswamy V, Goldner WS et al. Possible new causes for false-positive diagnosis of pheochromocytoma: Lamotrigine, aripiprazole, or the combination Letter. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2007; 9(2): 154.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cisordinol. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 8. januar 2008).
  7. Huerta-Bahena J, Villalobos-Molina R et al. Trifluoperazine and chlorpromazine antagonize alpha 1- but not alpha2- adrenergic effects. Mol Pharmacol 1983; 23(1): 67-70.