Frågedatum: 2009-10-22

RELIS database 2009; id.nr. 3250, RELIS Midt-Norge

Nedtrapping av alprazolam

Fråga: En pasient med et pågående og uryddig rusmisbruk bruker for tiden alprazolam (Xanor) 6 mg daglig, og ønsker nedtrapping ved hjelp av diazepam (Vival). Pasienten bruker også en del alkohol, og periodevis GHB. Pasienten har via internett funnet fram til en britisk professor som angivelig skriver at 1 mg alprazolam er ekvivalent med 20 mg diazepam, og ønsker derfor innleggelse i psykiatrisk sengepost for nedtrapping fra 120 mg diazepam over 6 uker. Ved telefonisk kontakt med farmakolog har spørsmålsstiller fått skissert at 1 mg alprazolam er ekvivalent med 5 mg diazepam. Hva finnes av dokumentasjon vedrørende nedtrapping av alprazolam og hvilke råd kan RELIS gi for den aktuelle pasienten?

Svar: RELIS har ved flere anledninger tidligere fått henvendelser vedrørende nedtrapping av alprazolam og doseekvivalenter av benzodiazepiner (1-5).

Nedtrapping av alprazolam
Alprazolam har en halveringstid på 12 timer og anses derfor som et relativt korttidsvirkende benzodiazepin (BZ). Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås 1-2 timer etter inntak med vanlig formulerte tabletter, og 5-11 timer etter inntak av depottabletter. I den godkjente norske preparatomtalen oppgis at nedtrapping og seponering skal gjøres gradvis med dosereduksjon på høyst 0,5 mg per uke (6). Selv om det ikke er påvist noen klar sammenheng mellom dose, halveringstid, varighet av behandling og seponeringsproblemer, er det stort sett enighet om at bruk av høye doser alprazolam (>4 mg/dag) over lang tid (> 12 uker) kan gi vanskeligheter i forbindelse med nedtrapping (3).

Gradvis nedtrapping reduserer risiko for seponeringssymptomer. Nedtrappingen kan gå noe raskere inntil man har halvert utgangsdosen. En studie angir at man ved å redusere dosen med 10% med 5-7 dagers mellomrom får platåer som gjør det mulig å skille mellom utvikling av tilbakevendende symptomer, tilbakefall og seponeringssymptomer (3, 7). Selv etter svært lang nedtrappingstid for alprazolam er det fortsatt mange pasienter som får tilbakefall. Nedtrapping fra 1 mg til 0 kan være spesielt vanskelig og kan kreve flere uker med gradvis nedtrapping. Dette er problematisk for et stoff med kort halveringstid og med et begrenset utvalg doseringsformer. På dette stadium av nedtrappingen kan overgang til et benzodiazepin med lengre virketid og der hvor dosen lettere kan fraksjoneres være et alternativ. Det kan da være aktuelt å bytte til diazepam (3). Den videre nedtrapping av diazepam vil ofte kunne gjennomføres i løpet av 8-12 uker (8)

Doseekvivalenter av benzodiazepiner
I litteraturen indikeres et ekvivalensforhold mellom alprazolam og diazepam i størrelsesorden 1:5-20. En årsak til dette spennet kan være variasjon i studiedesign. Ytterpunktene her utgjøres av sammenligning av doser som gir klinisk respons eller måling av grad av reseptorbinding in vitro. Store interindividuelle variasjoner gjør imidlertid at man ikke kan se på ekvivalensforhold som eksakte. Det er under alle omstendigheter viktig at en nedtrapping organiseres slik at pasienten ikke eksponeres for BZ med økt doseintensitet i forbindelse med et eventuelt bytte. Et bytteforhold på 1:10 anbefales som et utgangspunkt (2-5, 7, 8). Dersom nedtrapping skjer i institusjon kan det være klokt å nærme seg en faktor på 1:5 siden pasienten er under tett oppfølging. Dersom nedtrapping skjer utenfor institusjon kan det argumenteres for at man bør legge seg på en faktor opp mot 1:10.

Den britiske kilden spørsmålsstiller viser til er trolig Ashton (9). Ashton-manualen har sine tilhengere, men forfatteren skriver også selv at mange leger nok ikke vil være enige i de doseekvivalentene hun oppgir. For ordens skyld skal det presiseres at Ashton-manualen ikke anbefaler en direkte konvertering til diazepam, og nedtrapping over seks uker, slik den aktuelle pasienten ønsker, men en gradvis erstatting av alprazolam med diazepam og nedtrapping over totalt 40-76 uker. Den høyeste totale døgndose av diazepam i løpet av det foreslåtte behandlingsforløpet er 50 mg. Uavhengig av hvilke doseekvivalenter man bruker må Ashton-manualen oppfattes som et redskap for bruk utenfor institusjon og hos pasienter uten andre rusproblemer.

Andre faktorer som påvirker nedtrapping
Hvor fort nedtrappingen bør skje avhenger av om pasienten er innlagt eller ikke. Det er også viktig å kartlegge hvordan pasienten har reagert på nedtrapping/seponering/abstinens tidligere, samt å avklare om det foreligger epilepsi eller epilepsilignende tilstander ettersom det er en viss mulighet for å utløse anfall i forbindelse med nedtrapping. Risiko for delirutvikling må også vurderes. Siden alle BZ følger 1. ordens kinetikk er regelmessig blodprøvetaking godt egnet til å følge nedtrappingen. Målingene kan da brukes både som et feedback- og kontrollsystem. Ved mistanke om bruk av andre BZ eller andre rusmidler kan også rusmiddelkontroll i urin vurderes. Prøvetakingsfrekvens, både når det gjelder blod- og urinprøver, må tilpasses den enkelte pasient. Analyselaboratorier kan også kontaktes ved utarbeidelse av prøvetakingsregimer (5).

Konklusjon
Det er stort sett enighet om at bruk av høye doser alprazolam over lang tid kan gi vanskeligheter i forbindelse med nedtrapping . Nedtrapping og seponering skal gjøres gradvis med dosereduksjon på høyst 0,5 mg pr. uke. Nedtrapping fra 1 mg til 0 kan være spesielt vanskelig. På dette stadium av nedtrappingen kan overgang til et benzodiazepin med lengre virketid og der hvor dosen lettere kan fraksjoneres være et alternativ. Det kan da være aktuelt å bytte til diazepam, og et bytteforhold på omlag 1:5-10 kan anbefales som et utgangspunkt. Den videre nedtrapping vil ofte kunne gjennomføres i løpet av 8-12 uker.

1. RELIS database 2009; spm.nr. 3451, RELIS Øst. (www.relis.no)
2. RELIS database 2008; spm.nr. 2658, RELIS Øst. (www.relis.no)
3. RELIS database 2007; spm.nr. 2238, RELIS Øst. (www.relis.no)
4. RELIS database 2006; spm.nr. 3664, RELIS Vest. (www.relis.no)
5. RELIS database 2005; spm.nr. 1801, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xanor. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 20. april 2009).
7. Chouinard G. Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound. J Clin Psychiatry 2004; 65 (suppl 5): 7-12.
8. Bjerrum L. Benzodiazepiner: Hvordan reduceres forbruget? Rationell farmakoterapi 2007; 1. (http://www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/)
9. Ashton CH. Benzodiazepines: How they work and how to withdraw. http://www.benzo.org.uk/manual/ (lest: 27. oktober 2009)