Alternativ til simvastatin ved behov for kolesterolsenkende behandling.
Fråga: En kvinne med multippel sklerose (MS), står på amitriptylin (Sarotex) og fenobarbital (Fenemal). Hun trenger kolesterolsenkende medisiner. Legen har funnet i interaksjonsdatabasen DRUID at simvastatin ikke bør kombineres med fenobarbital på grunn av risiko for nedsatt konsentrasjon av simvastatin (indirekte data). Hvilke andre muligheter finnes?
Svar: Bakgrunnen for advarselen i DRUID er kunnskap om at barbiturater induserer cytokrom P450 (CYP) isoenzym 3A4. Flere statiner, deriblant simvastatin, metaboliseres over dette isoenzymet. Samtidig bruk av fenobarbital og simvastatin gir derfor risiko for lavere konsentrasjoner av simvastatin enn tilsiktet og eventuelt utilstrekkelig effekt (1, 2).
En oversiktsartikkel fra 2006 tar for seg mekanismer og klinisk relevans av interaksjoner med lipidsenkende legemidler (3). For potente induktorer som rifampicin og karbamazepin er arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for simvastatin redusert med 80-95% ved samtidig bruk. Graden av enzyminduksjon for fenobarbital er ikke eksplisitt kvantifisert, men må antas å være i omtrent samme størrelsesorden som for rifampicin og karbamazepin, eventuelt noe lavere. Avslutningsvis omtales den kliniske relevans av enzyminduksjon ved statinbruk som begrenset om ikke intensiv kolesterolsenkning er påkrevet, ettersom dose-responskurven for statiner er forholdsvis flat: Med 25% av dosen som trengs for å få maksimal effekt, kan forventes om lag 66% av maksimal effekt (3). Med en enzyminduksjon som er så kraftig som man vil forvente i dette tilfellet, vil man imidlertid få en konsentrasjon som ligger langt under det som tilsvarer en dosereduksjon til 25%.
Behandlingsalternativer
Andre statiner
I forbindelse med innføringen av simvastatin som foretrukket statin ble særlige problemer med interaksjoner og bivirkninger eller manglende oppnåelse av målsettingen anført som tungtveiende medisinske grunner til å bruke et annet statin enn simvastatin (4). Av statinene på det norske markedet metaboliseres både simvastatin, atorvastatin og lovastatin av CYP 3A4. Fluvastatin metaboliseres av CYP2C9 som trolig også i noen grad induseres av fenobarbital, mens pravastatin metaboliseres i liten grad av CYP 450 enzymer. Fluvastatin og pravastatin er derfor de statiner som gjerne foretrekkes ved særlige interaksjonsproblemer, som hos hjerte- og nyretransplanterte pasienter. Ettersom fenobarbital er en generell induktor er trolig pravastatin det beste alternativet blant statinene for den aktuelle pasienten (2, 4, 5).
Resiner
Resinene øker utskillelsen av gallesyre, men kan være vanskelige å ta inn på grunn av ubehagelig smak og konsistens. Forstoppelse, illebefinnende og diffuse magesymptomer er vanlige bivirkninger (6, 7).
Nikotinsyrederivatene
Nikotinsyrederivatene øker lipoproteinlipaseaktiviteten, men nesten alle pasienter opplever en intens flushing som kan vanskeliggjøre bruken. Dyspeptiske problemer er også vanlige bivirkninger (6, 7).
Fibrater
Fibratene reduserer særlig triglyserider og kan være et alternativ ved isolert triglyseridemi. I store studier har det imidlertid vært sprikende resultater med ikke-signifikante reduksjoner av koronare hendelser. Fibrater er per i dag ikke registrert i Norge, men kan rekvireres på eget skjema for søknad om spesielt godkjenningsfritak (6, 7).
Omega-3
Omega-3-fettsyrer har en triglyseridsenkende effekt som er doseavhengig og relatert til det initiale triglyseridnivået. Bruk av omega-3-tilskudd i primærforebygging er per i dag omdiskutert, både hva gjelder høyrisikoindivider uten hypertriglyseridemi, og når det gjelder bruk ved kombinert hyperlipidemi med kun moderat forhøyede triglyseridnivåer. Statiner er førstevalg for begge disse gruppene. Tillegg av omega-3-fettsyrer kan vurderes etter at kostendringer og vektreduksjon har vært forsøkt gjennomført (6, 7).
Ezetimib
Ezetimib hemmer absorpsjonen av kolesterol og relaterte plantesteroler fra tarmen. Bivirkninger som magesmerter, diaré og hodepine forekommer. Ezetimib brukes fortrinnsvis i kombinasjon med statin, men kan også gis alene til personer som ikke tolererer statiner. Primærforebyggende effekt på hjerte- og karsykdom og død er ikke dokumentert (6, 7).
Konklusjon
Graden av enzyminduksjon av CYP 3A4 for fenobarbital er ikke eksplisitt kvantifisert. For andre sterke enzyminduktorer er sett inntil 80-95% reduksjon i AUC for simvastatin. Den enzyminduserende effekten av fenobarbital er trolig i omtrent samme størrelsesorden, eventuelt noe svakere. Statiner er førstevalgspreparater ved kolesterolbehandling. Pravastatin påvirkes i langt mindre grad av enzyminduserende legemidler enn øvrige statiner, og er trolig det beste alternativet for den aktuelle pasienten. Annen kolesterolsenkende behandling er dårligere dokumentert og for flere av preparatene er sjenerende bivirkninger en begrensende faktor.
- Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (23. november 2009).
- Eiermann B (red.). Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (23. november 2009).
- Neuvonen PJ, Niemi M et al. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2006; 80(6): 565-81. Review.
- Statens legemiddelverk. Statiner - nye vilkår for refusjon. www.legemiddelverket.no (Første gang publisert: 13. april 2005)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pravachol. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 12. desember 2008).
- Statens legemiddelverk. Behandling med lipidsenkendelegemidler for å forebygge hjerte- og karsykdom. Terapianbefaling 2003. www.legemiddelverket.no (lest: 23. november 2009)
- Helsedirektoratet. Nasjonale Retningslinjer for individuell primærforebygging av hjerte- og karsykdommer. IS-1550 April 2009. www.helsedirektoratet.no (lest: 23. november 2009)