Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dapson og eosinofili



Fråga: En eldre pasient får dapson for en sjelden hudlidelse. Pasienten hadde i utgangspunktet en eosinofili på 7% (referanseområde: 1-4%), men denne har økt under behandlingen til 20% i løpet av tre uker. Pasienten opplever fin bedring av grunnlidelse og ingen subjektive bivirkninger. På grunn av lettgradig hemolyse biokjemisk på 100 mg daglig ble dosen halvert. Pasienten har fine leverprøver og ingen vesentlig methemoglobinemi. Kan økende eosinofili være tidlig tegn på diaminodifenylsulfon (DADPS) syndrom? Er det seponeringsgrunn?

Svar: Dapson er et antimykobakterielt kjemoterapeutikum med godkjente indikasjoner lepra og dermatitis herpetiformis. Ved lepra har dapson bakteriostatisk effekt ved å være kompetitiv antagonist til para-aminobenzosyre i bakteriens folsyresyntese. Ved ikke-infeksiøse sykdommer som dermatitis herpetiformis er virkningsmekanismen til dapson ikke klarlagt. Hematologiske bivirkninger som hemolyse, methemoglobinemi og agranulocytose er beskrevet som vanlige (<10%). Eosinofili er ikke beskrevet i den godkjente norske preparatomtalen (SPC), men tilfeller av dapson-indusert pulmonal eosinofili er beskrevet i annen litteratur (1-6).

DADPS syndrom omtales også som dapson hypersensitivitetssyndrom (DHS), dapson syndrom eller sulfon syndrom, og beskrives som en hypersensitivitetsreaksjon hvor symptombildet preges av feber, hepatitt, eksfoliativ dermatitt, lymfadenopati og hemolytisk anemi. DADPS syndrom oppfattes som en variant av DRESS (legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer) syndrom som er en alvorlig tilstand rapportert i forbindelse med blant annet antiepileptika, sulfonamider, dapson, allopurinol, minosyklin og gullsalter (2, 7).

I legemiddeldatabasen Micromedex refereres at DADPS syndrom er observert hos om lag 5% av pasientene etter fem til seks ukers behandling med dapson. Symptomene kan oppstå allerede etter to uker og beskrives her som plutselig papulært eller eksfoliativt utslett, feber, utmattelse, forstørret lever, gulsott, epigastrisk smerte, hovne lymfeknuter og monocytose. Hypersensitivitet for dapson kan forklares ved at metabolitter av dapson fungerer som haptener og gir dannelse av anti-dapson antistoff (6).

I en artikkel fra 1992 oppsummeres 21 rapporterte tilfeller av sulfonsyndrom ved bruk av dapson. Alle tilfellene fant sted i løpet av de første to månedene av behandlingen. Alle pasientene hadde feber, og 18 pasienter hadde utslett og tegn på leverskade (hepatomegali, gulsott eller hyperbilirubinemi). Det var 15 tilfeller av lymfadenopati og seks tilfeller av splenomegali. Predominans av lymfocytter ble rapportert i 15 tilfeller og atypisk lymfocytose i fire tilfeller. Hemolytisk anemi ble rapportert for seks pasienter. Samtidig eosinofili tilsier at det dreier seg om en allergisk granulomatøs reaksjon (8). Generelt ses forhøyede verdier av eosinofile granulocytter som tegn på parasittinfeksjon, allergi eller kreftsykdom (9).

Ifølge Kosseifi og medarbeidere kjennetegnes DADPS syndrom ved feber, hudreaksjon samt reaksjon fra indre organer. Spesielt omtales leveraffeksjon og manifestasjoner i respirasjonssystemet så som eosinofile infiltrater, pneumonitt, pleural effusjon og interstitiell lungesykdom (10).

Konklusjon
Eosinofili er ikke beskrevet som kjent bivirkning i den norske preparatomtalen for dapson, men tilfeller av dapson-indusert pulmonal eosinofili er beskrevet i annen litteratur. RELIS har ikke funnet beskrevet at eosinofili alene er identifisert som et tidlig symptom på DADPS-syndrom, men man kan likevel ikke utelukke at dette kan være tilfelle. Når pasienten responderer godt på behandlingen, ikke opplever subjektive bivirkninger, har normale leververdier og om pasienten ikke har annen alvorlig sykdom, kan vi ikke se at en mild til moderat eosinofili alene skulle være seponeringsgrunn. Med tanke på den potensielle alvorligheten forbundet med DADPS-syndrom bør imidlertid pasienten følges tett med tanke på blod- og leververdier, og være spesielt oppmerksom på eventuelle nye symptomer som feber, utslett, gulsott og lungebivirkninger. Hematologisk utredning bør vurderes.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Dapson. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 31. august 2009).
  2. Aronson JK, editor. Side effects of antimicrobial drugs 2010; 136.
  3. Janier M, Guillevin L et al. Pulmonary eosinophilia associated with dapsone. Lancet 1994; 343(8901): 860-1.
  4. Jaffuel D, Lebel B et al. Eosinophilic pneumonia induced by dapsone. BMJ 1998; 317(7152): 181.
  5. Arunthathi S, Raju S. Dapsone induced pulmonary eosinophilia without cutaneous allergic manifestations--an unusual encounter--a case report. Acta Leprol 1998; 11(1): 3-5.
  6. Klasco RK (Ed): Dapson (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (sist endret 5. februar 2010).
  7. Itha S, Kumar A et al. Dapsone induced cholangitis as a part of dapsone syndrome: a case report. BMC Gastroenterol 2003; 3: 21.
  8. Mohle-Boetani J, Akula SK et al. The sulfone syndrome in a patient receiving dapsone prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia. West J Med 1992; 156(3): 303-6.
  9. St. Olavs Hospital. Brukerhåndbok medisinsk biokjemi. http://www.helse-midt.no/ftp/stolav/labhandboker/Medisinsk_biokjemi/ambbok.html (15. februar 2010).
  10. Kosseifi SG, Guha B et al. The Dapsone hypersensitivity syndrome revisited: a potentially fatal multisystem disorder with prominent hepatopulmonary manifestations. J Occup Med Toxicol 2006; 1: 9.