Intrahepatisk gallestase av legemiddelbruk.
Fråga: En pasient midt i 70-årene er innlagt med ikterus og noe nedsatt allmenntilstand. Ved innkomst hadde han forhøyede lever- og galleprøver; bilirubin 242, ASAT 285, ALAT 429, LD 381, ALP 683, GT 900. Pasienten er utredet med tanke på galleveissykdom uten funn. Det er antatt at pasienten har en medikamentindusert intrahepatisk gallestase. Han bruker: Bumetanid (Burinex) 1 mg 2+1, metoprolol 25 mg x1, amlodipin 10 mg x1, simvastatin 40 mg x1, acetylsalisylsyre (Albyl-E) 75 mg x1, allopurinol (Allopur) 100 mg x3 og losartan (Cozaar) 50 mg x1. Simvastatin, losartan og allopurinol er nullet, da disse er kjent å kunne gi leveraffeksjon. Finnes det litteratur med dette sykdomsbildet ved bruk av disse medikamentene?
Svar: I kliniske studier er det sett vedvarende økning i serumtransaminaser (til >3 ganger øvre normalgrense) hos enkelte voksne pasienter (<0,1%) som fikk simvastatin. Disse endringene opptrådte kort tid etter oppstart med simvastatinbehandling, og verdiene ble vanligvis langsomt normalisert ved midlertidig avbrudd eller seponering av simvastatin. Aktiv leversykdom eller vedvarende økning i serumtransaminaser av ukjent årsak er kontraindikasjon for (videre) simvastatinbehandling (1).
Økning i ALAT og hepatitt forekommer sjelden (<0,1%) ved losartanbehandling og går vanligvis tilbake ved behandlingsslutt. Farmakokinetiske data viser signifikant økning i plasmakonsentrasjonen av losartan hos pasienter med cirrhose. Man har ingen terapeutisk erfaring med losartan hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon. Losartan er derfor kontraindisert til pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon (1).
Forandringer i leverenzymverdiene er en kjent, mindre vanlig (<1%) bivirkning av allupurinolbehandling, mens hepatitt og hepatomegali forekommer sjelden (<0,1%) (1).
Oppført som kjente, sjeldne (<0,1%) bivirkninger i godkjente norske preparatomtaler (SPC) er også transaminaseøkning av acetylsalisylsyre, avvik fra leverfunksjonstester av metoprolol og forhøyde leverenzymer, gulsott og hepatitt av amlodipinbehandling. Halveringstiden til amlodipin er også forlenget hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Truende eller manifest leversvikt og leverkoma er kontraindikasjon for behandling med bumetanid, men det er også angitt at leverskade ikke nedsetter effekten av bumetanid (1).
Leveren er et sentralt organ for metabolisme av legemiddler, og svært mange legemidler har angitt endringer i leverprøveverdier som kjent bivirkning. Vanligvis går medikamentelt utløste leverskader tilbake ved seponering av aktuelle medikamenter. Ved et bilde av akutt hepatitt bør alle medikamenter, unntatt de som er absolutt livsnødvendige seponeres. Ved mindre økninger av serumnivåene av leverenzymer som ALAT, ASAT og gamma-GT er det ikke nødvendig å redusere legemiddeldosen. Det er vanligvis først når albuminkonsentrasjonen i plasma synker og INR-verdien øker at leverens nedsatte evne til å metabolisere legemidler kan bli av betydning. Latensperioden fra medikamentbruk til leverskade inntrer er svært variabel (2-4).
Oppsummering
I det aktuelle tilfellet har alle pasientens syv legemidler økte leverenzymverdier som kjent bivirkning. Praktisk gjennomføring for å finne hvilket eller hvilke legemidler som har bidratt blir dermed komplisert. I første omgang bør leverprøveverdiene følges etter seponeringen av simvastatin, losartan og allopurinol - som synes som en fornuftig start. Dersom bedring ses vil det fremdeles være vanskelig å si hvilket eller hvilke av disse tre legemidlene som har forårsaket pasientens gallestase. Pasienten må også vurderes for videre adekvat behandling av sine grunnsykdommer. Ettersom pasienten benytter syv ulike legemidler vil det være svært begrenset med kasuistikker som beskriver direkte sammenlignbare tilfeller.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtaler (SPC). http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 9. mars 2009).
- Valhovd M, Kildahl-Andersen O. Legemiddelutløst alvorlig icterus. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123(9): 1202-3.
- Spigset O. Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125(19): 2645-6.
- Norsk elektronisk legehåndbok. Leverskader, medikamentindusert. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 7. september 2006).