Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dokumentasjon av Xenical (R) [orlistat].



Fråga: Ønsker dokumentasjon av slankemiddelet Xenical (R) og opplysninger om hvordan det er tilgjengelig.

Svar: Xenical (R) inneholder orlistat, som er et semisyntetisk lipstatin-derivat, og utøver sin effekt ved reversibel, selektiv hemming av gastrointestinale lipaser. Nedbrytningen av triglyserider minker og fettmalabsorpsjon oppstår (1,2,3,4,5). Orlistat har liten eller ingen effekt på amylase, trypsin, chymotrypsin eller fosfolipaser, og bindes kovalent til serin i det aktive setet på gastrointestinale lipaser (1). Absorpsjonen av orlistat er meget liten og sannsynligvis uten klinisk betydning (1,5,6,7). Orlistat har dermed ikke sentrale effekter, for eksempel på appetitt (12).

Orlistat er ikke registrert i Norge per desember 1999, men er til vurdering hos Statens legemiddelkontroll (SLK) og det er ventet en konklusjon i første kvartal av år 2000. Orlistat ble registrert i Sverige den 27.07.1998, på indikasjonen fedme hos pasienter med Body mass index (BMI) større enn 30 eller overvekt hos pasienter med BMI større enn 28 og som også har andre risikofaktorer som; høyt blodtrykk, høyt kolesterol, hjertesykdom eller diabetes. Alle pasientene skal samtidig stå på moderat kaloriholdig diett, balansert på fett, karbohydrater og proteiner (2). Orlistat ble registrert i USA den 26.04.1999 på de samme indikasjoner, dog ble overvektgruppen inkludert ned til BMI større enn 27 (3). Orlistat kan skaffes på registreringsfritak etter søknad gjennom grossist i Norge. Forventet leveringstid er kun få dager (8). En norsk studie på Xenical (R) pågår, ledet av overlege Serena Tonstad ved avdeling for forebyggende medisin ved Ullevål sykehus (9).

Anbefalt dosering av Xenical kapsler er 120 mg tre ganger daglig tatt til hovedmåltid rikholdig på fett (1,2,4,5,7,10,11). Ved sin effekt på lipase hemmer orlistat i denne doseringen absorpsjonen av omtrent 23%- 30% av fettinnholdet i måltidet (1,2,5). Effekten er doseavhengig, (med maksimal effekt, 35%, ved omtrent 400 mg/dag) (1,2). Orlistat skal brukes sammen med en moderat kaloriholdig diett hvor omtrent 30% av kaloriinnholdet kommer fra fett (1,2,3,4,5,6,7,10). Diett alene skal ha gitt 2,5 kg vektreduksjon over fire påfølgende uker før orlistat forsøkes (2,5). Om pasientene ikke først har hatt en vektreduksjon av diett alene, eller ikke har mistet 5% av kroppsvekten etter 12 ukers behandling med orlistat, har orlistat ikke dokumentert effekt (2,4). Louis (12) oppgir at når mennesker mister 10-15% av kroppsvekten vil effekten av slike legemidler avta. Dette skyldes at både; den resulterende konsentrasjonsnedgangen av leptin i blod og hjerne, den kompensatorisk nedregulerte metabolske hastighet og den økte appetitten samt andre hormonelle endringene som observeres ved vektnedgang motvirker videre vektreduksjon. En medikamentell behandling må i følge Louis (12) intervenere mellom fettcellene og de hormonelle effektene på hjernen for å kunne gi ytterligere vektreduksjon.

Vektreduksjon som effekt av orlistat-behandling er dokumentert. I samlede resultater fra seks studier hvor 1119 personer ble behandlet med placebo og 561 personer ble behandlet med orlistat 120 mg tre ganger daglig i to år var gjennomsnittlig vektreduksjon etter ett år 2,6 kg i placebo-gruppen og 6,1 kg i orlistat-gruppen, hvor begge gruppene hadde utgangsvekt nær 100 kg (2,4). I fire av de seks studiene ble pasientene fulgt opp etter ett behandlingsår med diett og det påfølgende behandlingsåret uten diettrestriksjoner. Placebo-gruppen økte vekten med 2,5 kg mens orlistatgruppen økte vekten med 2,9 kg i denne perioden (2).

Samlede data fra fem studier hvor 1400 ble gitt placebo og 2800 ble behandlet med orlistat oppnådde de som fullførte ett år av behandlingen 31% av placebo-gruppen og 57% av orlistat-gruppen en vektreduksjon på minst 5% (3). I en randomisert kontrollert studie hvor 223 ble gitt placebo og 657 ble gitt orlistat var gjennomsnittlig vektreduksjon det første året 5,81 kg (5,8%) i placebo-gruppen og 8,76 kg (8,8%) i orlistat-gruppen (7). Opplysningene i referansene utelukker ikke at noen av de omtalte studiene i dette avsnittet er overlappende.

Effekter på andre risikofaktorer som er assosiert med orlistat-behandling er; mild reduksjon av totalkolesterol og særlig LDL-kolesterol (0,3 mmol/l (2,4) / 8% (7) etter ett års behandling med 120 mg tre ganger daglig), men det er ikke dokumentert reduksjon i triglyseridnivå (2). Signifikante, men minmale endringer er påvist når det gjelder; senket fastende insulin- og glukosenivå (2,7), senket systolisk og diastolisk blodtrykk (2), økt glukosetoleranse (12).

Vanlige bivirkninger ved bruk av orlistat er oljeaktig avføring (27-33%), flatulens ved avføring (24-40%) og trang til og manglende kontroll med avføring (22%) (2,3,4,5,6,7,10). Disse symptomene reduseres noe i andre behandlingsår (2,4,5,7,10). Andre uheldige effekter av orlistat er redusert opptak av de fettløselige D- og E- vitaminene samt betakaroten. Disse må vurderes for supplement under behandlingen og tas minst to timer etter orlistat (2,3,4,5,6,7,10,11). Det er ikke funnet redusert opptak av A-vitamin (11).

Det er ikke gjort funn i toksikologiske og prekliniske studier som antyder at orlistat er karsinogent, men i noen studier er det diagnostisert brystkreft hos deltagende kvinner. Det er ikke klarlagt om det er noen sammenheng mellom orlistat og brystkreft, men det kan ikke utelukkes selv om dette kan virke usannsynlig (2,4,7).

Det er ikke rapportert om interaksjoner mellom orlistat og andre legemidler, men få data foreligger. Orlistat er undersøkt for interaksjoner med fenytoin, warfarin, digoksin, orale kombinasjonsantikonseptiva, pravastatin, nifedipin, glibenklamid, furosemid, captopril og atenolol hvor det er konkludert med at disse ikke har klinisk relevante interaksjoner i doseringene som er utprøvd unntatt for pravastatin som fikk forhøyet biotilgjengelighet uten at de kliniske konsekvensene av dette er klarlagt (1,4).

Det svenske Läkemedelsverket konkluderer i sin godkjennelse av Xenical (R) med at preparatet har beskjedne effekter og kan gi betydelige gastrointestinale bivirkninger samt at kun en begrenset andel av overvektige personer responderer på behandlingen med klinisk relevant vektreduksjon (2). FDA konkluderer med at de behandlede pasientene generelt viste små til moderate forbedringer i metabolske og kardiovaskulære risikofaktorer samt at sikkerheten av preparatet ikke er dokumentert for behandling utover 2 år (3). Prescrire konkluderer med at ingen av studiene har hatt morbiditet eller mortalitet som endepunkt, ingen av studiene sammenligner behandling med orlistat og annen behandling av overvekt, sikkerheten av preparatet er ikke dokumentert for behandling utover 2 år og at langtidseffekter på kroppsvekt etter seponering av orlistat ikke er kjent (4).

Konklusjon Referansene 2, 5 og 10 er vedlagt.

Orlistat er ikke et vidundermiddel mot fedme, som det blir fremstilt i tabloidpressen, men et perifert virkende legemiddel mot overvekt. Orlistat er ikke indisert uten en forutgående vektreduksjon på 2,5 kg av diett alene i løpet av fire påfølgende uker, og da kun i tillegg til en kaloriredusert, velbalansert diett. Det er dokumentert at orlistat gir, relativt beskjeden, vektreduksjon, når det er gis som beskrevet. De vanligste bivirkningene er oljeaktig avføring, flatulens og manglende kontroll med avføringen.

Det foreligger ikke omfattende data på orlistat i dag, og mye er ikke klarlagt og konkretisert når det gjelder effekt på andre risikofaktorer og en eventuell rolle i utvikling av brystkreft hos kvinner.

Det gjøres oppmerksom på at referansene 1, 7, 10, 11 og 12 er helt eller delvis finansiert av produsenten.

Referenser:
  1. Guerciolini R. Mode of action of orlistat (abstract). Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21 (Suppl 3): S12-23.
  2. Läkemedelsverket. Läkemedelsmonografier - Xenical (orlistat). Info från Läkemedelsverket 6:98: 43-4.
  3. Food and Drug Administration (FDA). Orlistat approved for obesity. JAMA 1999; 281 (21): 1978.
  4. Prescrire. Orlistat - new preparation. Prescrire International 1999; 8 (42): 99-104.
  5. FASS Läkemedel i Sverige 1999: 1345-6.
  6. Parfitt K, editor. Martindale. The Extra Pharmacopoeia 1999: 32nd ed.: 1611.
  7. Davidson HM et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with Orlistat. JAMA 1999; 281 (3): 235-42.
  8. Avdelingsleder, sykehusekspedisjonen, Sykehusapoteket ved Regionsykehuset i Trondheim, pers. medd. 26. november 1999.
  9. http://www.vg.no/pub/vgart.hbs?artid=8521403 26. november 1999
  10. Roche Laboratories Inc. Pakningsvedlegg (USA) for Xenical (orlistat), April 1999.
  11. Melia AT et al. The effect of orlistat, an inhibitor of dietary fat absorption, on the absorption of vitamins A and E in healthy volunteers. J Int Pharmacol 1996; 36 (7): 647-53.
  12. Louis JA. Modern medical management of obesity: The role of pharmaceutical intervention. J Am Diet Assoc 1998; 98 (suppl 2): S23-6.