Metadon og gabapentin

Fråga: Pasient under LAR-behandling siste 6 år, bruker metadon daglig. Plages i tillegg med kombinert nevrogen og nociceptiv smerte relatert til posttrombotisk syndrom og kroniske venøse leggsår. Forsøkt Tegretol (karbamazepin) og Sarotex (amitriptylin) mot dette, med lite effekt, og med plagsomme bivirkninger. Bruker nå Neurontin (gabapentin) med god smertelindrende effekt og ingen bivirkninger. Fastlegen har imidlertid blitt advart mot å kombinere gabapentin og metadon på grunn av fare for økt sentralnervøs dempning og respirasjonspåvirkning. Han spør derfor RELIS om disse to kan kombineres. Hans pasient bruker 160 mg (tidligere 220 mg) metadon og 1800 mg gabapentin daglig, uten sedativ effekt eller respirasjonspåvirkning.

Svar: Det er to grunner til å utvise forsiktighet med forskrivning av gabapentin til en pasient som samtidig bruker metadon.

1. Den første grunnen er – som angitt av spørsmålsstiller – faren for potensert sentraldempende effekt. I den norske preparatomtalen av metadon står det at samtidig administrasjon av andre opiater, alkohol, barbiturater og benzodiazepiner, samt andre sterkt sederende legemidler (dvs også gabapentin) kan potensere virkninger og bivirkninger av metadon, og bør unngås (1, 2). Her må det imidlertid presiseres at det ut fra kjennskap til gabapentins egenskaper ikke er grunn til å tro kombinasjonen skal kunne gi økt fare for respirasjonsdepresjon, selv om den totale sentraldempende effekten vil kunne øke.
2. Den andre grunnen til forsiktighet med kombinasjonsbruk, er gabapentins mulige misbrukspotensial. Pregabalin (Lyrica) har i januar 2010 blitt satt på legemiddelmyndighetenes overvåkingsliste i både Norge og Danmark, på grunn av rapporter knyttet til misbruk, avhengighet eller seponeringsvansker (3). Gabapentin er nært beslektet med pregabalin i både kjemisk struktur og farmakologisk aktivitet, og det kan derfor synes fornuftig å utvise forsiktighet ved forskrivning til personer med kjent misbruksproblematikk.

Når dette er sagt, finnes det på den annen side rapporter om at gabapentin har synergisk smertelindrende effekt sammen med opioider. Gabapentin er vist å både redusere smerte, redusere morfinbruk og redusere graden av morfinrelaterte bivirkninger ved postoperative smerter (4-7). Nevropatiske smerter er ikke like godt studert, men også der ser det ut til at kombinasjon opioider-gabapentin kan ha en synergisk og morfinsparende effekt (8, 9).

Når det gjelder fare for sentraldempende effekter ved bruk av en kombinasjon av gabapentin og opioider, må man ta i betraktning individets toleranseutvikling til de aktuelle stoffene. Faren for sentraldempende effekter er størst i forbindelse med oppstart eller doseøkning med opioidet, og i det man legger til/øker dosen gabapentin. Dersom man velger å kombinere legemidlene bør pasienten derfor følges nøye med tanke på symptomer på CNS-depresjon (som f.eks søvnighet) i forbindelse med doseøkninger.

Konklusjon
Når gabapentin kombineres med opioider ser det ut til at man kan oppnå både synergisk analgesi og potensert sentraldempning. Faren for økt total sentraldempende effekt gjør at man bør utvise forsiktighet ved samtidig forskrivning, men det er ingen absolutt kontraindikasjon, så lenge man sørger for adekvat oppfølging av pasienten.

Angående det foreliggende tilfellet: Det er angitt at pasienten har brukt kombinasjonen over lengre tid, uten at man har observert sentraldempende effekter. Det er lite sannsynlig at han skal utvikle CNS-depresjon senere uten at legemiddeldosene (eller hans nyre- eller leverfunksjon) endres, eller uten at han inntar legemidlene uregelmessig (lengre medikamentfri perioder kan senke toleransen igjen). Siden de mest relevante behandlingsalternativene (trisykliske antidepressiva og karbamazepin) har vært forsøkt, og pasienten nå opplever bedring uten bivirkninger, anbefaler vi å fortsette smertebehandlingen med gabapentin.

Referenser:

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Metadon mikstur. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 26. mars 2007).
2. RELIS database 2010; spm.nr. 6024, RELIS Vest (www.relis.no/database)
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Neurontin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 18. mars 2010).
4. Ho K-Y, Gan TJ et al. Gabapentin and postoperative pain – a systematic review of randomized controlled trials. Pain 2006; 126: 91-101.
5. Clarke H, Pereira S et al. Gabapentin decreases morphine consumption and improves functional recovery following total knee arthroplasty. Pain Res Manag. 2009; 14(3): 217-22.
6. Grover VK, Mathew PJ et al. A single dose of preoperative gabapentin for pain reduction and requirement of morphine after total mastectomy and axillary dissection: randomized placebo-controlled double-blind trial. J Postgrad Med. 2009; 55(4): 257-60.
7. Menda F, Köner O et al. Effects of single-dose gabapentin on postoperative pain and morphine consumption after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2010 Epub ahead of print.
8. De la O-Arciniega M, Díaz-Reval MI et al. Anti-nociceptive synergism of morphine and gabapentin in neuropathic pain induced by chronic constriction injury. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 92(3): 457-64.
9. Gilron I, Bailey JM et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352(13): 1324-34.