Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Flutikason og binyrebarksvikt



Fråga: Ved en barnepoliklinikk har man i løpet av de siste 5-6 årene hatt tilsammen seks tilfeller av påvist binyrebarksvikt hos barn som har vært under behandling med flutikason (Flutide eller Seretide). Det har ikke vært alvorlige symptomer som har krevd innleggelse, men påvist vekstsvikt og andre kliniske symptomer har gitt mistanke og måling av morgen-kortisol har da ikke vist målbar verdi. Legen er klar over at dette er en kjent, men sjelden bivirkning av inhalasjonsstereoider, og viser til en fransk artikkel som antyder at flutikason har høyere forekomst av binyrebarksvikt enn andre inhalasjonsstereoider. Seks tilfeller (ett per år) i en relativt liten populasjon oppfattes uansett som bekymringsfullt, selv om det er et stort antall barn som benytter slike legemidler. Legen spør om det finnes gode studier av insidensen av binyrebarksvikt ved bruk av inhalasjonssteroider og om de seks aktuelle tilfellene bør meldes til RELIS med fullt skjema per pasient, selv om det dreier seg om en kjent bivirkning?

Svar: Binyrebarksvikt ved bruk av flutikason til inhalasjon
En Cochrane-rapport sist oppdatert i 2007 oppsummerer at det er bekymring med hensyn på binyrebarksuppresjon ved flutikason gitt til barn i doser over 400 mikrogram per dag, men at de randomiserte studier inkludert i rapporten ikke gir tilstrekkelig data til å undersøke dette nærmere (1). Bakgrunnen for denne bekymringen er i første rekke knyttet til en studie av Paton og medarbeidere som fant at henholdsvis seks og 82 av 194 barn i alderen 2,6-19,3 år med en døgndose flutikason over 500 mikrogram, hadde flat eller nedsatt binyrebarkrespons (2). Alle de seks som hadde flat respons brukte over 1000 mikrogram per døgn. I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) er anbefalt dosering til barn mellom 4-16 år angitt til 50-100 mikrogram morgen og kveld (3). Sammenlignet med øvrige kortikosteroider tilsier flutikasons fysikalsk-kjemiske egenskaper større problemer knyttet til systemiske bivirkninger. Flutikason er mest lipofilt, har høyest reseptoraffinitet og lengst bindingstid til glukokortikoide reseptorer. Dette øker effekten av flutikason, men øker også systemisk opptak og risikoen for systemiske bivirkninger, i sær ved høye doser (4).

Insidens av binyrebarksvikt
RELIS har ikke funnet gode studier på insidensen av binyrebarksvikt ved bruk av inhalasjonssteroider. Binyrebarksvikt angis som en sjelden bivirkning, men er en doseavhengig effekt og vil forekomme hyppigere ved bruk av høye doser eller ved kombinasjon med perorale steroider. Det er imidlertid stor individuell variasjon i graden av binyrebarkpåvirkning, og binyrebarksvikt er følgelig også beskrevet ved bruk av lavere doser. Potensialet for systemiske bivirkninger minimeres ved reduksjon til laveste effektive dose, og regelmessige kontroller for tegn på systemiske bivirkninger som vedrører hud, beintetthet, øyne, binyrer og vekst (4, 5).

Bør disse bivirkningstilfellene meldes?
I henhold til Legemiddelforskriften §10-6 er følgende bivirkninger meldepliktige (6): Dødelige og livstruende bivirkninger, bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger samt nye eller uventede bivirkninger. RELIS og Legemiddelverket anser det også som nyttig å få meldinger om alle bivirkninger av nye legemidler, alle bivirkninger av legemidler under særlig overvåking og bivirkninger av en slik alvorlighetsgrad at de krever behandling/innleggelse i sykehus (7). Siden man ikke mottar meldinger om alle bivirkninger som faktisk forekommer, kan ikke spontanrapporterte bivirkninger brukes til å beregne frekvensen av en bivirkning. Spontanrapporterte bivirkninger er derfor angitt uten frekvens i preparatomtalene mens de frekvensangivelser som fremkommer i produktinformasjonen er hentet fra rapportering i kliniske studier. Mer informasjon om bivirkningsrapportering, overvåkingslisten og meldeskjema er tilgjengelig via www.relis.no/bivirkninger

Hvorvidt de seks aktuelle tilfellene bør meldes er derfor avhengig av en vurdering av hvorvidt de er varige og alvorlige eller om kasuistikkene på annet vis inneholder fellestrekk eller informasjon som kan gi ytterligere kunnskap om risikofaktorer. Dersom tilfellene ikke anses som varige eller alvorlige er det ikke nødvendig å melde på bakgrunn av en antatt forhøyet forekomst alene.

Vi minner om at det også er mulig å melde bivirkninger i form av kopi av journalnotat eller epikrise om disse inneholder nødvendig informasjon, eventuelt henvise til slike vedlagte dokumenter i meldingen.

Konklusjon
RELIS har ikke funnet gode studier på insidensen av binyrebarksvikt ved bruk av inhalasjonssteroider. Binyrebarksuppresjon er en kjent og doseavhengig effekt som skyldes systemisk opptak av steroidene. Binyrebarksvikt angis som en sjelden bivirkning, men vil forekomme hyppigere ved bruk av høye doser eller ved kombinasjon med perorale steroider. Det er imidlertid stor individuell variasjon i graden av binyrebarkpåvirkning, og binyrebarksvikt er også beskrevet ved bruk av lavere doser. Sammenlignet med øvrige kortikosteroider tilsier flutikasons fysikalsk-kjemiske egenskaper høyere systemisk opptak og økt risiko for systemiske bivirkninger. Hvorvidt de seks aktuelle tilfellene bør meldes er avhengig av om de anses som varige og alvorlige eller om kasuistikkene på annet vis inneholder fellestrekk eller informasjon som kan gi ytterligere kunnskap om risikofaktorer. Dersom tilfellene ikke anses som varige eller alvorlige er det ikke nødvendig å melde på bakgrunn av en antatt forhøyet forekomst alene.

Referenser:
  1. Adams NP, Lasserson TJ et al. Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma in adults and children. CochraneDatabase of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art.No.: CD002310. DOI: 10.1002/14651858.CD002310.pub4.
  2. Paton J, Jardine E et al. Adrenal responses to low dose synthetic ACTH (Synacthen) in children receiving high dose inhaled fluticasone. Arch Dis Child 2006; 91(10): 808-13.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Flutide. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 28. juli 2009).
  4. Klasco RK (Ed): Review of systemic adverse effects associated with corticosteroids (Drug Consult). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Sist endret: 4. mai 2007).
  5. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159(9): 941-55.
  6. Forskrift om legemidler (Legemiddelforskriften) § 10-6 (sist endret: 17. mars 2010).
  7. Statens legemiddelverk. Legemidler under særlig overvåking. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____25810.aspx (18. juni 2010).