Lymfom og malignitet ved langvarig immunsuppressiv behandling og dokumentasjon
Fråga: Risiko for utvikling av lymfom (og andre maligniteter, spesielt i hud) er velkjent ved langvarig immunsuppressiv behandling med for eksempel ciklosporin (Sandimmun) og azatioprin (Imurel). Men det er også ved omfattende søk vanskelig å finne god dokumentasjon på området. Kan dere være behjelpelig med å finne dokumentasjon?
Svar: RELIS har nylig utredet en lignende problemstilling og oppsummert for azatioprin (AZA) og TNF-hemmere: Det synes å være økende dokumentasjon for at tiopuriner, inkludert AZA, øker risiko for enkelte kreftformer, og da spesielt lymfomer. Sammenhengen mellom malignitet og behandling med TNF-hemmere må imidlertid fortsatt ansees å være uavklart, og det er også behov for mer dokumentasjon på om kombinasjonsbehandling med TNF-hemmere og immunsuppressiva som AZA gir økt risiko fremfor monoterapi (1). Nyere oversiktartikler konkluderer som oppsummeringen over (2-4).
For hudkreft av ikke-melanom type, inkludert basalcellekarsinom, er dokumentasjonen foreløpig for begrenset til at man kan trekke sikre konklusjoner. Det er vist økt forekomst av hudkreft av ikke-melanom type ved bruk av immunsuppressiva hos organtransplanterte pasienter, og bruk av AZA synes spesielt å kunne øke risikoen. I en kasuskontrollstudie var spesielt AZA, men også TNF-hemmere, assosiert med økt risiko for hudkreft hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom/Crohns sykdom. Disse resultatene bør imidlertid bekreftes av ytterligere studier før man kan trekke noen endelig konklusjon (1).
Et litteratursøk i Medline (Pubmed) på (ciklosporin ELLER azatioprin) OG lymfom gir 1100 artikler, mens fokuserte søk på lymfom OG ciklosporin, eller lymfom OG azatioprin i EMbase gir henholdsvis 85 og 84 artikler. Ved gjennomgang av sammendrag for de nyere av disse fremgår det at ingen av beskriver en sikker årsakssammenheng eller mekanisme for økt forekomst av lymfom og andre maligniteteter for spesifikke legemidler. Oversiktsartikler finner likevel at forekomsten er høyere hos pasienter behandlet med immunsuppressiva enn ikke-behandlede. Tatt i betraktning at AZA og lignende legemidler interferer med DNA- og RNA-syntesen er det teoretisk ikke usannsynlig at man vil kunne se maligniteter som følge av slik behandling. AZA har vært svært lenge i bruk som immunosuppressiv behandling, og med bakgrunn i at denne type bivirkninger ofte kan oppstå først lenge etter behandlingsstart er det ikke unaturlig at det ses flest tilfeller for AZA. Se forøvrig RELIS-utredningen (1) for flere referanser.
De godkjente norske preparatomtalene (SPC) omtaler bivirkninger som er observert i prekliniske og kliniske studier samt i spontanrapporter i etterkant av markedsføringstillatelse. Både lymfomer og andre maligniteter, spesielt i huden, er angitt under advarsler og forsiktighetsregler for både ciklosporin og azatioprin i SPCene. Bivirkningene er heller ikke her knyttet direkte til virkestoffene, men til immunsuppresjon som sådan (5, 6).
For ciklosporin (5): "Ciklosporin kan, som andre immunsuppressive legemidler, øke risikoen for utvikling av lymfom og andre maligniteter, særlig i huden. Økt risiko ser ut til å være knyttet til behandlingslengde og grad av immunsuppresjon, og ikke til hvilket legemiddel som er brukt. Behandlingsregimer med flere immunsuppressive legemidler kan føre til lymfom proliferative sykdommer og solide tumorer, noen med dødelig utgang, og bør derfor brukes med forsiktighet."
For azatioprin (6): "Pasienter som mottar immunsuppressiv behandling har en økt risiko for å utvikle non-Hodgkin lymfom og andre ondartede svulster, spesielt hudkreft (melanom og non-melanom), sarkom (Kaposis og non-Kaposis) og livmorhalskreft in situ. Risikoen ser ut til å ha en sammenheng med intensiteten og varigheten av immunsuppresjonen fremfor bruken av et spesielt preparat. Det har blitt rapportert at reduksjon eller avbrytelse av immunsuppresjonen kan knyttes til delvis eller fullstendig tilbakegang av non-Hodgkin lymfom og Kaposis sarkom."
Konklusjon
Det kan ofte ikke sikkert utelukkes at utvikling av malign sykdom kan være relatert til grunnsykdommen i seg selv. Slike bivirkninger vil også kunne oppstå lang tid etter behandlingsoppstart (og etter seponering) av immunsuppresjon, slik at en direkte årsakssammenheng er vanskelig å dokumentere når man også må ta hensyn til andre forhold i denne perioden, for eksempel andre miljøfaktorer og bruk av andre legemidler. Den samlede dokumentasjonen tilsier likevel at pasienter behandlet med immunsuppressiva har høyere forekomst av lymfomer og andre maligninteter, spesielt i hud enn ikke-behandlede. Risikoen for bivirkninger som lymfom og andre maligniteter synes spesielt å gjelde transplanterte som får aggressiv behandling. Immunsuppressiv behandling bør derfor tilstrebes å foregå med laveste effektive dose(r) for å minimalisere risiko for alvorlige bivirkninger. Samtidig er indikasjoner for immunsuppressiv behandling ofte av en slik art at nytten av behandling er større enn risiko for bivirkninger.
Det er vanskelig å karakterisere og kvantifisere dette problemet ytterligere; noe som blant annet har sin bakgrunn i de metodologiske og etiske problemene som reises i denne type forskning.
Referenser:- RELIS database 2010; spm.nr. 2112, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
- Naldi L. Malignancy concerns with psoriasis treatments using phototherapy, methotrexate, cyclosporin, and biologics: facts and controversies. Clin Dermatol 2010; 28(1): 88-92.
- Gomollón F, García López S. Are we giving azathioprine too much time? World J Gastroenterol 2008; 14(36): 5519-22.
- Lakatos PL, Miheller P. Is there an increased risk of lymphoma and malignancies under anti-TNF therapy in IBD (abstract)? Curr Drug Targets 2010; 11(2): 179-86.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sandimmun. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25. juni 2008).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Imurel. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 27. april 2010).