Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Amitriptylin og metylfenidat



Fråga: En kvinne med Attention Deficit Disorder (ADD), depresjon, søvnproblemer og kroppslig smerte behandles med amitriptylin (Sarotex) og metylfenidat (Ritalin depot) 20 mg. Det oppgis mulig interaksjonsproblematikk mellom disse: metylfenidat kan øke konsentrasjonen av amitriptylin. Serumspeil er rekvirert. Fra enkelte hold hevdes også at legemidler som innvirker på serotonin kan bidra til dopaminerg hypofunksjon. Spørsmålet er hvorvidt denne kombinasjonen er gunstig. Bør amitriptylin seponeres og erstattes med for eksempel mirtazapin (Remeron)?

Svar: Bakgrunnen for den mulige farmakokinetiske interaksjonen mellom amitriptylin og metylfenidat er studier av andre trisykliske antidepressiva (TCA) som imipramin, hvor man har sett nedsatt metabolisme ved samtidig bruk av metylfenidat (1, 2).

I den godkjente preparatomtalen (SPC) for metylfenidat oppgis at metylfenidat ikke hemmer cytokrom P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A i relevant grad, men at det likevel foreligger rapporter som indikerer at metylfenidat kan hemme metabolismen av antidepressiver (trisykliske og selektive serotoninreopptakshemmere). Plasmakonsentrasjonsmåling og dosejustering kan være nødvendig (3).

Metylfenidat antas å blokkere presynaptisk reopptak av noradrenalin og dopamin, mens amitriptylin hemmer reopptak av noradrenalin og serotonin. Det er en risiko for at den samlede sympatomimetiske effekten kan gi økt risiko for bivirkninger som hypertensjon, økt hjertefrekvens og arytmier. Raskt innsettende hypertensjon ved kombinasjonsbehandling med metylfenidat/TCA er beskrevet i eldre litteratur (4).

Det er teoretisert mye rundt samspillet mellom de ulike nevrotransmitterene, og konsekvensene av manipulasjon av serotonin, dopamin og noradrenalin. Ifølge Stahls lærebok i psykofarmakologi hemmer serotonin frigjøringen av dopamin og noradrenalin i prefrontal cortex via reseptorer lokalisert på GABAerge internevroner i hjernestammen. Binding av serotonin til disse reseptorene øker frigjøringen av gammaamino smørsyre (GABA), som så hemmer frigjøringen av noradrenalin og dopamin. Samtidig er serotoninfrigjøringen også regulert av noradrenalin. Summen av transmitterenes gjensidige påvirkning på hverandre synes vanskelig å forutsi, og det er uklart hvilken klinisk relevans dette har, for eksempel i forhold til preparatvalg. Også mirtazapin som er en alfa-2 antagonist øker frisettingen av både noradrenalin og serotonin. På grunn av mirtazapins blokkerende egenskaper på 5HT2 og 5HT3, antas den serotonerge nevrotransmisjonen å være mediert via 5HT1, som spesifikt øker dopaminfrigjøringen (5). Teoretiske betraktninger i forhold til reseptoraffinitet kan være et interessant utgangspunkt for valg av legemiddel, men bør ikke alene være grunnlag for å endre en velfungerende behandling.

Endringer i forskrivningsregler i forhold til behandling av voksne med metylfenidat
Fra 11. februar 2011 vil ikke metylfenidat lenger kunne forskrives på blå resept til behandling av ADD hos personer over 18 år uten etter vedtak fra HELFO. Bakgrunnen for dette er en gjennomgang av nytte-risikoforholdet ved bruk av metylfenidat til behandling av ADD gjort av EU, fordi det var særlig bekymring knyttet til bivirkningsprofilen til metylfenidat med hensyn til kardiovaskulære, cerebrovaskulære og psykiatriske langtidseffekter. Man fant ikke tilstrekkelig dokumentasjon for effekt og sikkerhet av metylfenidat hos voksne. Man fant også at Norge var det eneste land i EU/EØS-området som hadde godkjent bruk av metylfenidat (Ritalin) til voksne. Etter diskusjon i EUs vitenskapelige legemiddelkomité (CHMP) ble det ikke flertall for at denne indikasjonen skulle opprettholdes. Følgelig besluttet EU-kommisjonen at den skulle fjernes (6, 7).

Konklusjon
Eldre studier av imipramin har vist nedsatt metabolisme ved samtidig bruk av metylfenidat. Det er uklart om dette også gjelder amitriptylin. Plasmakonsentrasjonsmåling ved oppstart, doseendring og seponering kan bekrefte eller utelukke en slik interaksjon hos den enkelte pasient. RELIS har ikke funnet vitenskapelig dokumentasjon på hvorvidt amitriptylin, eller andre legemidler som øker serotoninfrigjøringen kan bidra til dopaminerg hypofunksjon. Hvorvidt en slik sammenheng eventuelt vil ha klinisk relevans i forhold til preparatvalg er også uklart. Teoretiske betraktninger i forhold til reseptoraffinitet kan være et interessant utgangspunkt for valg av legemiddel, men bør ikke alene være grunnlag for å endre en velfungerende behandling.

Referenser:
  1. Spigset O, redaktør. Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (22. desember 2010).
  2. Eiermann B, redaktør. Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (22. desember 2010).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ritalin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 15. september 2010).
  4. RELIS database 2006; spm.nr. 2868, RELIS Sør. (www.relis.no/database)
  5. Stahl SM, editor. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications; 3rd ed.: 345-50, 480-488, 558-65.
  6. RELIS database 2010; spm.nr. 3675, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  7. European Medicines Agency (EMA). Methylphenidate article 31 referral. Annex I, II, III, IV. http://www.ema.europa.eu (søk 29. november 2010).