Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Karboplatin og GFR-beregning



Fråga: Karboplatin doseres etter Calverts formel som baseres på estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) og ønsket areal under kurven (AUC). I rekvireringsverktøyet Cytodose beregnes eGFR etter Cockcroft-Gault-(CG)-formelen, mens man i labratoriesammenheng tidligere brukte MDRD, men nå har gått over til CKD-EPI-formelen. Det oppleves ofte store avvik mellom GFR beregnet etter de ulike formlene, og ettersom en forskjell på 1 ml/min i GFR gir et doseavvik på 5-7 mg etter Calverts formel (avhengig av ønsket AUC), ses tidvis avvik på over 100 mg for karboplatindosen. Spørsmålsstiller har konferert nefrologer som mener det er beregnet GFR etter CKD-EPI-formelen som er det beste estimatet på GFR hos pasienten. Ut fra karboplatins farmakokinetikk, er riktig dose avhengig av riktigst mulig GFR eller er doseringen empirisk knyttet opp til beregning med Calverts formel og Cockcroft-beregning av GFR?

Svar: Karboplatin utskilles primært uendret i urin, om lag 90% innen ett døgn. Karboplatin skilles ikke i signifikant grad ut ved tubulær sekresjon, og renal clearance er derfor lineært korrelert til GFR som igjen er korrelert til arealet under kurven (AUC) (1, 2).

Calverts formel
Calvert og medarbeidere beskrev formelen, Dose (mg) = ønsket AUC (mg x min/ml) x (GFR + 25 ml/min), på bakgrunn av studier som viste at man ved denne doseringsberegningen fikk godt samsvar mellom ønsket AUC og målt AUC. Ettersom det for karboplatin er sterk korrelasjon mellom AUC, effekt og myelotoksisitet kunne man derfor øke behandlingsintensiteten uten at dette medførte ikke-tolererbar myelosuppressiv toksisitet (2, 3). Calverts formel kan benyttes både på bakgrunn av målt og estimert GFR. I Calverts opprinnelige materiale brukte man GFR målt ved 51Krom-EDTA-utskillelse. Bruk av estimater medfører generelt større usikkerhet jo mer GFR eller vekt avviker fra normalområdet, og det frarådes derfor å bruke estimater hos pasienter med GFR under 15-20 ml/min eller ved sterk over- eller undervekt. Man kan derfor si at Calverts formel for doseberegning, uavhengig av metode for GFR-beregning, er empirisk knyttet opp til graden av myelosuppresjon gjennom behandlingsintensitet uttrykt ved AUC. Hva som er riktig dose vil da være avhengig av presisjonsnivået i beregningen av GFR og AUC.

I det videre følger en kort omtale av de tre beregningsmodellene, samt aktuell litteratur for evaluering av modellene i forbindelse med karboplatindosering.

Cockcroft-Gault-formelen
Cockcroft-Gault-formelen, Kreatininclearence = (( 140 - Alder ) x Vekt x 1,23)/serumkreatinin*, ble beskrevet allerede i 1976, på bakgrunn av forholdet mellom kreatininutskillelse, alder og vekt hos 249 pasienter i aldersspennet 18 til 92 år. Formelen ga en korrelasjonskoeffisient mellom beregnet og målt kreatininclearence på 0,83. Sammenlignet med et mye anvendt nomogram beskrevet av danske forskere fem år tidligere ga imidlertid CG-formelen bemerkelsesverdig sammenfallende resultat og en korrelasjonskoeffesient på 0,99 (4, 5). Det er forøvrig viktig å merke seg at kreatinin også er gjenstand for en viss tubulær sekresjon, og at formler som beregner kreatininclearence derfor gir en viss overestimering av GFR. Likeledes vil kreatininclearence målt ved 24 timers ekskresjon i urin, som i Cockcrofts materiale, også innebære en naturlig variasjon og derved usikkerhet: Av et materiale på 505 pasienter ble 173 ekskludert på grunn av mer enn 20% variasjon mellom to kreatininekskresjonsmålinger (4).

Modification of diet i renal disease (MDRD)-formelen
MDRD-formelen, GFR= 32788 x serumkreatinin-1,154 x alder-0,203*, ble presentert omkring årtusenskiftet, og er senere revidert. Målt i et materiale på 1628 pasienter med kronisk nyresvikt fant man langt bedre overenstemmelse med GFR målt ved iotalamatclearence for MDRD-formelen enn for CG-formelen (6). Siden MDRD-formelen er kalkulert på bakgrunn av datamateriale fra pasienter med kronisk nyresvikt underestimerer den imidlertid GFR hos pasienter med høy (over 60 ml/min) GFR. I en studie av Rule og medarbeidere fant man at MDRD-formelen underestimerte GFR med 6,2% hos pasienter med kronisk nyresvikt, men med 29% hos friske (7). Siden formelen ikke tar hensyn til vekt, ser man også at GFR underestimeres hos overvektige pasienter og overestimeres hos undervektige.

Chronic kidney disease epidemiology collaboration (CKD-EPI)-formelen
CKD-EPI-formelen, GFR= 141 x (serumkreatinin/0,9)-0,411 x 0,993alder*, ble utviklet på bakgrunn av svakhetene ved MDRD-formelen. Levey og medarbeidere rapporterer at median eGFR er 9,5 ml/min høyere ved bruk av CKD-EPI-formelen sammenlignet med beregning etter MDRD-formelen, og at dette hovedsakelig skyldes forskjeller i beregningen hos pasienter med høy GFR (8).

Evaluering av ulike modeller for beregning av GFR brukt i forbindelse med karboplatindosering
Hartmann og medarbeidere har i Tidsskriftet skrevet at formelbasert måling av glomerulær filtrasjonshastighet er særlig nyttig for å bedømme pasienter med kronisk nyresykdom, men formlene gir et svært usikkert mål for nyrefunksjonen hos friske personer eller personer med nyrefunksjon innen normalområdet. Når det er ønskelig med et nøyaktig mål for nyrefunksjonen, må man måle glomerulær filtrasjonshastighet som clearance av isotop (DTPA, EDTA), joheksol eller inulin (9).

Michels og medarbeidere sammenlignet CG, MDRD og CKD-EPI-beregning av GFR mot 125I-iotalamat-utskillelse i et materiale på 271 pasienter med gjennomsnittlig målt GFR på 72,6 ml/min/1,73 m2 og gjennomsnittlig plasmakreatinin på 1,2 mg/dl. Totalt sett hadde MDRD og CKD-EPI høyere presisjon og mindre avvik enn CG. For alle tre formlene var avvik relatert til alder, mens det for CG også var relatert til vekt og kroppsmasseindeks (BMI). Hos eldre og pasienter med lav kroppsvekt eller BMI var presisjonsnivået for CG på nivå med MDRD og CKD-EPI. MDRD var spesielt upresis hos pasienter med GFR over 90 ml/min/1,73 m2. CG medførte gjennomgående en overestimering av GFR, i sær for yngre (<39 år) pasienter og pasienter med høy (>30) BMI (10).

I en studie av van Warmerdam og medarbeidere fant man at imidlertid at karboplatinclearence beregnet etter Calverts formel og CG systematisk ble underestimert med 10%, og at dosebereging derfor ga 10% "undereksponering" av karboplatin (11). Også Dooley, Poole og medarbeidere rapporterer underestimering av GFR og derved karboplatindosen i størrelsesorden 10% ved bruk av CG (12, 13). Okamoto og medarbeidere har beskrevet relativt stor spredning i observert AUC, men ingen systematisk undereksponering (14). Forskjeller i størrelsen på datamaterialet, andelen pasienter med normal nyrefunksjon, vekt og alderssammensetning kan være forklaringer på sprikende funn.

Holweger og medarbeidere argumenterer for en algoritme hvor MDRD-formelen er dekkende hos pasienter med eGFR i området 45-96 ml/min, mens man ved GFR<45 ml/min bør benytte en modifisert formel beskrevet av Salazar og Corcoran og likeledes ved GFR>90 ml bør benytte en annen variant beskrevet av Wright. Ved denne tilnærmingen så man at gjennomsnittlig avvik fra observert GFR, beregnet på bakgrunn av dose og observert AUC for karboplatin (revers Calvert), var -5%, mot -10% ved bruk av CG. Dette på tross av at GFR ble klart overestimert hos overvektige ved bruk av CG-formelen (15).

Barry og medarbeidere har også sammenlignet eGFR ved beregning etter MDRD og CG hos 36 pasienter. I denne studien ble imidlertid bare GFR for pasienter i vektintervallet 55-85 kg beregnet etter CG, mens man for pasienter utenfor dette intervallet benyttet en formel beskrevet av Jelliffe. Generelt fant man god korrelasjon mellom beregningsmetodene, med en korrelasjonskoeffisient på 0,95 for beregnet karboplatindose etter Calverts formel. Variabiliteten var størst ved lave serumkreatininverdier, og man fant en tydelig trend til at MDRD-beregning underestimerte GFR hos pasienter med høy kroppsvekt og overestimerte GFR ved lavere vekt. På tross av en generelt god korrelasjon fant man imidlertid hos enkeltpasienter med lave serumkreatininverdier en forskjell i beregnet karboplatindose på opptil 336 mg. Det oppsummeres med at selv om det ikke foreligger noen gullstandard for GFR-beregning ved dosering av karboplatin, må det aksepteres at det i kliniske studier for fastsettelse av doseanbefalinger har vært benyttet CG. Det mangler imidlertid dokumentasjon for å erstatte GFR målt ved 51Krom-EDTA-utskillelse med estimater for bruk i Calverts formel (16).

I en studie av Séronie-Vivien og medarbeidere fant man hos 144 kreftpasienter ikke grunnlag for generelt å foretrekke MDRD fremfor CG i denne pasientgruppen. Det hevdes at MDRD gir bedre estimater hos pasienter med dårlig allmenntilstand, alvorlig malnutrisjon eller kronisk inflammatorisk syndrom, men estimatene er da tilsynelatende vurdert mot et Cystatin C-basert GFR-estimat, og ikke clearence av isotop. Det er derfor vanskelig å vurdere robustheten ved dette funnet (17).

Konklusjon
Calverts formel er beregnet på bakgrunn av GFR målt ved 51Krom-EDTA-utskillelse. Selv om det mangler dokumentasjon for å erstatte GFR målt ved 51Krom-EDTA-utskillelse med estimater for bruk i Calverts formel, er det en kjensgjerning at CG-formelen har vært etablert metode for beregning av GFR i en årrekke. Dette gjelder også ved fastsettelse av doseringsanbefalinger i kliniske studier. Erfaringsgrunnlaget med bruk av Calverts formel er derfor etter all sannsynlighet påvirket av CG-formelens styrker og svakheter. Basert på tilgjengelig litteratur kan vi ikke se at det er konsensus for å erstatte CG-beregning av GFR med andre nyere formler ved bruk av Calverts formel for dosering av karboplatin. Det er derimot viktig å være klar over de ulike beregningsformlenes svakheter. Nyere formler som CKD-EPI gir bedre estimater for GFR, men er først og fremst utviklet for pasienter med kronisk nyresvikt, og ikke for å beregne GFR hos friske hvor serumkreatininnivåene er lave. CG-formelen justerer for vekt, men har en tendens til å overestimere GFR hos overvektige. De nyere formlene har derimot en tendens til å underestimere GFR hos overvektige og overestimere hos undervektige. Når det gjelder den generelle feilmarginen for CG er resultatene sprikende, enkelte studier har rapporterert at CG generelt underestimerer GFR i størrelsesorden 10%, andre rapporterer en overestimering. Forskjeller i størrelsen på datamaterialet, andelen pasienter med normal nyrefunksjon, vekt og alderssammensetning kan være forklaringer på sprikende funn. Felles for alle formler er at avvikene er størst hos friske, dvs ved lave serumkreatininverdier, og at presisjonen er høyest hos eldre (>60 år) pasienter. Ved betydelig nedsatt nyrefunksjon overestimeres GFR ved bruk av CG. Forøvrig vil alle formler som baserer seg på serumkreatininmålinger være sårbare for variasjoner i muskelmasse og diett. Eldre, undervektige og kritisk syke vil være spesielt utsatt.

NB! For både MDRD og CKD-EPI oppgis i GFR i mL/min/1,73 m2. For direkte sammenligning med GFR beregnet etter CG-formelen må det derfor regnes om til kroppsoverflate for den aktuelle pasienten.

*Korreksjon for rase, alder, kjønn og/eller serumkreatininnivå gjelder for flere av formlene. Merk også at serumkreatinin kan være oppgitt både som mg/dl og mikromol/L.

Referenser:
  1. RELIS database 2010; spm.nr. 4585, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  2. Calvert AH, Newell DR et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol 1989; 7(11): 1748-56.
  3. O&#039;Dwyer PJ, Stevenson JP et al. Clinical pharmacokinetics and administration of established platinum drugs. Drugs 2000; 59 Suppl 4: 19-27.
  4. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16(1): 31-41.
  5. Siersbaek-Nielsen K, Hansen JM et al. Rapid evaluation of creatinine clearance. Lancet 1971; 7709(1): 1133-4.
  6. Levey AS, Bosch JP et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130(6): 461-70.
  7. Rule AD, Larson TS et al. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med 2004; 141(12): 929-37.
  8. Levey AS, Stevens LA et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150(9): 604-12.
  9. Hartmann A, Holdaas H et al. Stadieinndeling og måling av nyrefunksjon ved kronisk nyresykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126:1198-2000.
  10. Michels WM, Grootendorst DC et al. Performance of the Cockcroft-Gault, MDRD, and new CKD-EPI formulas in relation to GFR, age, and body size. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(6): 1003-9.
  11. van Warmerdam LJ, Rodenhuis S et al. Evaluation of formulas using the serum creatinine level to calculate the optimal dosage of carboplatin. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 37(3): 266-70.
  12. Dooley MJ, Poole SG et al. Carboplatin dosing: gender bias and inaccurate estimates of glomerular filtration rate. Eur J Cancer 2002; 38(1): 44-51.
  13. Poole SG, Dooley MJ et al. A comparison of bedside renal function estimates and measured glomerular filtration rate (Tc99mDTPA clearance) in cancer patients. Ann Oncol. 2002; 13(6): 949-55.
  14. Okamoto H, Nagatomo A et al. Prediction of carboplatin clearance calculated by patient characteristics or 24-hour creatinine clearance: a comparison of the performance of three formulae. Cancer Chemother Pharmacol 1998; 42(4): 307-12.
  15. Holweger K, Lipp HP et al. Evaluation of a non cystatin-C-based novel algorithm to calculate individual glomerular filtration rate in cancer patients receiving carboplatin. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Dec 7. [Epub ahead of print]
  16. Barry A, O&#039;Cearbhaill R et al. Evaluation of carboplatin dosage based on 4-variable modification of diet in renal disease equation. Ir J Med Sci 2009; 178(3): 301-7.
  17. Séronie-Vivien S, Toullec S et al. Contribution of the MDRD equation and of cystatin C for renal function estimates in cancer patients. Med Oncol 2006; 23(1): 63-73.