Frågedatum: 2011-03-29

RELIS database 2011; id.nr. 3805, RELIS Midt-Norge

Tid fra metotreksatbehandling til graviditet

Fråga: En kvinne i 30-årene fikk en engangsdose metotreksat i forbindelse med ekstrauterin graviditet. Hun har et sterkt graviditetsønske. Fra lege har pasienten fått beskjed om at hun ikke må bli gravid innen tre måneder, mens en annen har sagt seks måneder. Felleskatalogen angir fra 3-12 måneder? Hvilket råd skal man gi pasienten?

Svar: Preparatomtalen til Methotrexate Pfizer angir at optimalt tidsintervall mellom seponering av metotreksatbehandling hos en av partnerne og graviditet ikke er fullstendig klarlagt og at publiserte litteraturanbefalinger for anbefalt tidsintervall varierer fra tre måneder til ett år (1).

Metotreksat er embryotoksisk og teratogent i alle dyrearter det er undersøkt i og kontraindisert hos gravide. Ulike fosterskadelige effekter er rapportert, og da hovedsakelig spontanabort eller strukturelle misdannelser etter bruk av store doser metotreksat ved behandling av malign maternal sykdom under første trimester hos mennesker. Det er verdt å merke seg at flere tilsynelatende friske barn er født selv etter slike antatte høyrisikosvangerskap, men det er også rapportert flere fødsler med misdannelser etter lavdosebehandling av mor i svangerskapet. Risikoen for fosterskade synes først og fremst å være tilstede ved bruk av mer enn 10 mg/uke, og den mest kritiske perioden for metotreksateksponering er trolig i 8.-10. svangerskapsuke (2, 3).

Metotreksat har en halveringstid på 8-24 timer, men metotreksat kan sekvestreres som polyglutamater inne i cellene, og i denne "lagerformen" kan de finnes lenge etter inntak. Det foreligger rapporter på metotreksatfunn i leveren 116 dager etter seponering. Omtrent 5-35 % av metotreksat blir lagret som slike polyglutamater, og disse hemmer folatavhengige enzymer. Produsenter og andre kilder har, basert på dyrestudier med varierende studiedesign og sporadiske humanrapporter, anbefalt at kvinner bør vente tre eller seks måneder etter seponering av metotreksat, men det foreligger ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å gi en sikker tidsangivelse (3).

En retrospektiv studie av 125 graviditeter etter forutgående behandling med metotreksat for ekstrauterin graviditet sammenlignet utfallet av 45 graviditeter mindre enn seks måneder etter seponering av metotreksat med 80 graviditeter seks måneder eller mer etter seponering. Forfatterne fant ingen signifikante forskjeller på misdannelsesfrekvenser mellom gruppene i denne studien, og odds ratio var lik 1,003 (95% KI, 0,98-1,02). Observerte uønskede utfall var spontanaborter (7/45 og 17/80), tidlig fødsel (3 og 6) og lav fødselsvekt (6 og 12) (4).

Basert på studien over (4) og forventningen om at fosteret vil bli eksponert for svært lite av deponert metotreksat frigitt fra mors organer, vurderer Motherisk at barn unnfanget mindre enn seks måneder etter seponering av metotreksat ikke har større risiko enn om man venter lenger enn seks måneder. Som en forsiktighetsregel anbefales likevel å vente minst tre måneder med å bli gravid etter metotreksatbehandling for ekstrauterin graviditet (3).

Konklusjon
Tilgjengelige data gir ikke tilstrekkelig grunnlag for å trekke noen konklusjon for hva som kan anses for å være en sikker periode fra seponering av metotreksat til graviditet. Som en forsiktighetsregel anbefales likevel å vente minst tre måneder med å bli gravid etter metotreksatbehandling for ekstrauterin graviditet. Kvinner som har blitt eksponert for metotreksat i tiden rett før eller i første trimester kan tilbys en detaljert, tidlig ultralydundersøkelse for å få bekreftet normal utvikling av fosteret. For denne pasienten kan det på teoretisk grunnlag også være gunstig å ta ekstra folsyretilskudd for å kunne utkonkurrere/motvirke eventuelt sekvestrert metotreksat.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate Pfizer. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 23. september 2010).
2. RELIS database 2008; spm.nr. 1784, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
3. Hackmon R, Sakaguchi S et al. Effect of methotrexate treatment of ectopic pregnancy on subsequent pregnancy. Can Fam Physician 2011; 57(1): 37-9.
4. Svirsky R, Rozovski U et al. The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy. Reprod Toxicol 2009; 27(1): 85-7.