Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Ezitimib, atorvastatin og diltiazem



Fråga: En pasient som kombinerer ezitimib (Ezetrol) og atorvastatin behandles i tillegg med diltiazem (Cardizem retard). På grunn av forventet forhøyet effekt av atorvastatin er dosen redusert fra 80 til 40 mg. Kan dette kompenseres ved å øke ezetimibdosen til 20 mg i stedet?

Svar: Diltiazem hemmer CYP3A4, som metaboliserer blant annet atorvastatin. Av dette vil man som angitt vente en økt plasmakonsentrasjon av atorvastatin ved samtidig behandling med diltiazem. Resultater fra kontrollerte interaksjonsstudier viser at kombinasjonen av atorvastatin og en CYP3A4-hemmer gir betydelig mindre plasmakonsentrasjonsøkning enn tilfellet er for simvastatin (1, 2). Det er også viktig å påpeke at rabdomyolyse i kombinasjon med diltiazem både er beskrevet for simvastatin og for atorvastatin (1, 3-5).

Ved samtidig behandling med diltiazem og en halvering av atorvastatindosen vil pasienten i praksis behandles med tilnærmet samme mengde atorvastatin som før endringene. Det er derfor ikke behov for noen ytterligere kompensasjon for å opprettholde lipidsenkende behandling på samme nivå som før tillegg av diltiazem og dosereduksjon av atorvastatin (6, 7).

Det er ikke helt klart hva man ønsker å kompensere for ved å øke ezitimibdoseringen. Alle anbefalinger for ezetimib gjelder 10 mg daglig, hvilket også er dosen som er benyttet i kliniske studier, både for ezetimib alene og i kombinasjon med statiner. Sikkerhetsprofilen til ezetimib i større doser er ikke beskrevet (6, 7). Effekten av høyere ezetimibdose enn 10 mg/dag er også lite beskrevet, men 0,25 mg ezetimib ga 50% av LDL-reduksjonen som 10 mg ezetimib (8). Dette er imidlertid ingen garanti for at doseøkning ikke øker effekten av ezetimib.

Behandlingen og doseringen kan bli mindre komplisert ved å bytte ut atorvastatin med et statin som er mindre avhengig av CYP3A4 for sin metabolisme, som fluvastatin eller pravastatin, ettersom man da ikke trenger ta hensyn til interaksjon med diltiazem. Dette vil likevel ikke innebære større kolesterolsenkende effekt enn korrekt tilpasset atorvastatindose. Pasienter kan få muskelbivirkninger av ett statin, men ikke av et annet, uten at det er åpenbare interaksjoner til stede (1).

Konklusjon
Det er usikkert hva som legges i kompensasjon her i forhold til ezetimib, men atorvastatindoseringen trenger ikke kompenseres utover en dosereduksjon ved samtidig behandling med diltiazem. Dersom pasienten på sin nåværende kolesterolsenkende behandling ikke er tilstrekkelig kontrollert bør det vurderes utredning og videre oppfølging av spesialist.

Referenser:
  1. Molden E, Westergren T. Interaksjonsrisiko ved statinbytte. Tidsskr Nor Legefor 2007; 127(4): 428-31.
  2. RELIS database 2008; spm.nr. 3743, RELIS Sør. (www.relis.no/database)
  3. Spigset O, redaktør. Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (27. mai 2011).
  4. Lægemiddelstyrelsen. Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (27. mai 2011).
  5. Molden E, Skovlund E et al. Risk management of simvastatin or atorvastatin interactions with CYP3A4 inhibitors. Drug Saf 2008; 31(7): 587-96.
  6. Farnier M. Safety review of combination drugs for hyperlipidemia. Expert Opin Drug Saf 2011; 10(3): 363-71.
  7. Bays HE, Moore PB et al. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clin Ther 2001; 23(8): 1209-30.
  8. McCormack JP, Allan GM et al. Is bigger better? An argument for very low starting doses. CMAJ 2011; 183(1): 65-9.