Sertralin og hematolytiske bivirkninger
Fråga: Ung jente med anoreksi og tvangslidelse hadde ved oppstart med sertralin (Zoloft) i april normale verdier på leukocytter (7,4 x 10^9/L, ref. 3,7-10,0 x 10^9/L) og hemoglobin (12,7 g/dL, ref. 11,7-15,3 g/dL). Etter gradvis opptrapping til 200 mg sertralin ble det registrert fall i leukocyttallet til 3,1 x 10^9/L og fall i hemoglobin til 11,6 g/dL. Nøytrofile granulocytter ble målt til 1,41 x 10^9/L (august) og 1,58 x 10^9/L (september) (ref. 1,8-7,0 x 10^9/L). Ingen klinisk mistanke om malignitet. Normale verdier på alkalisk fosfatase og total reninkonsentrasjon. Ingen kjente infeksjonsfoci, normal CRP. I løpet av sommeren har pasienten spist dårligere og gått ned to til tre kilo i vekt (som hun nå har hentet inn igjen). Legens hypotese har vært at leukopeni og anemi kan være relatert til svekket ernæringsstatus, men ettersom leukopeni er beskrevet som bivirkning av sertralin, ønskes innspill. Hvor vanlig er egentlig leukopeni ved bruk av sertralin, og er medikamentet beskrevet å gi utslag på de røde blodcellene også? Et serumspeil er kanskje på sin plass?
Svar: Leukopeni defineres som lavt totalt antall hvite blodceller (leukocytter). Nøytropeni er lavt antall nøytrofile granulocytter (leukocytter under 1,5 x 10^9/L). Ved agranulocytose er det ingen eller svært få leukocytter (nøytrofile under 0,5 x 10^9/L eller leukocytter under 1,0 x 10^9/L) (1). Anemi defineres som redusert innhold av hemoglobin i blodet. Referanseområdet for hemoglobin er 11,7-15,3 g/dL. I det foreliggende tilfellet har pasienten en leukopeni, samt en lettgradig anemi.
Sertralin og leukopeni
I følge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for sertralin (Zoloft) og monografidatabasen LexiComp er leukopeni rapportert som bivirkning med ukjent frekvens etter markedsføring (2, 3). Bivirkninger med ukjent frekvens er som regel bivirkninger som ikke er sett i klinsike studier, men der det finnes enkeltrapporter etter markedsføring. I et annet bivirkningsoppslagsverk er leukopeni ikke angitt som kjent bivirkning av sertralin (4). Ved søk i medisinske databaser (PubMed og EmBase) fant vi en kasuistikk på en 73 år gammel dame som etter noen ukers behandling med sertralin fikk påvist en agranulocytose, ansett å være sertralinindusert. I artikkelen vises det til at det finnes noen flere rapporter på agranulocytose, samt enkeltrapporter på leukopeni og nøytropeni ved samtidig bruk av sertralin. Det vises også til at det finnes en rekke flere rapporter på leukopeni og nøytropeni for andre SSRI (5), men uten at disse bivirkningene er nevnt i de øvrige SSRIenes preparatomtaler.
I Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirkningsdatabase er det for sertralin rapportert i overkant av 100 tilfeller med leukopeni de siste årene*, hvorav to rapporter er fra Norge (6). Siden dette materialet omfatter spontantrapporterte hendelser rapportert på mistanke, kan verken årsakssammenheng fastslås eller frekvens bestemmes. Antall rapporter for det enkelte legemiddel vil også til en viss grad reflektere forbruksmønsteret.
Legemidlene som brukes mest vil naturlig nok også være hyppigst omtalt i form av publiserte kasuistikker og studiedata, uten at dette nødvendigvis betyr at bivirkningen er reelt hyppigere forekommende. Likeledes vil fravær av dokumentasjon ikke nødvendigvis være egnet til å frikjenne de nyeste preparatene på markedet. Mindre vanlige bivirkninger oppdages ikke før preparatene er brukt i en tilstrekkelig stor populasjon i tilstrekkelig lang tid.
Sertralin og anemi
I en klinisk studie på pediatriske pasienter som ble behandlet med sertralin (n=281), ble blant annet anemi rapportert som mindre vanlig (<1%) bivirkning (1). Ved søk i medisinsk litteratur finnes anemi lite omtalt i tilknytning til bruk av sertralin. Selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) har imidlertid i noen få tilfeller blitt rapportert å gi blåmerker, blødning, forlenget blødningstid, økt protrombintid og andre hematologiske forstyrrelser (7). SSRIer øker mengde serotonin i sentralnervesystemet og reduserer blodplate-serotonin, noe som fører til forstyrrelse i blodplatefunksjonen og dermed risiko for blåmerker og blødning (1).
Serumkonsentrasjonsmåling
Generelt bør lavere kroppsvekt hos barn sammenliknet med voksne tas med i vurderingen ved en eventuell doseøkning utover 50 mg (2). Den aktuelle pasienten bruker maksimal anbefalt dose på 200 mg daglig. Pasienten oppgis å ha dårlig ernæringsstatus med vekttap, og det kan ikke utelukkes at dette sammen med pasientens anoreksi kan påvirke farmakokinetikken til sertralin og dermed gi en høyere serumkonsentrasjon enn normalt forventet ut fra pasientens dose. Et serumspeil vil kunne gi et bilde av dette forholdet.
Mange, men ikke i alle tilfeller av legemiddelinduserte leukopenier, er doserelaterte (1). Selv om måling av serumkonsentrasjonen ikke kan brukes til å bekrefte eller avkrefte en leukopeni som legemiddelbivirkning, kan det være et nyttig utgangspunkt å ha før man for eksempel forsøker dosereduksjon eller seponering/reeksponering.
Reeksponering
Om det er gjennomførbart kan eventuelt gradvis seponering og reeksponering av legemidlet forsøkes for å se om dette påvirker pasientens leukopeni og anemi. En vurdering av årsakssammenheng mellom sertralin og leukopeni vil da være mulig. Leukopeni opphører vanligvis etter tre til fire uker etter seponering (1). En annen mulighet er å bytte fra sertralin til et annet SSRI.
Konklusjon
Generelt synes hematologiske bivirkninger av sertralin å være svært sjeldne. Det er få kasusrapporter på leukopeni i tilknytning til bruk av sertralin, og det synes også å være sjeldent forekommende for øvrige SSRIer. En eventuell sammenheng mellom sertralin og anemi er heller ikke mye omtalt i litteraturen, og anses som en mindre vanlig bivirkning av preparatet. Vi er enig med spørsmålsstiller i det at pasientens leukopeni like gjerne kan skyldes pasientens ernæringsstatus og anoreksi. Hvis det likevel er ønskelig å gjøre endringer i legemiddelbehandlingen, kan gradvis nedtrapping og seponering av sertralin og eventuell reeksponering av legemidlet forsøkes. Et annet alternativ er å skifte til et annet SSRI.
RELIS oppfordrer til å sende bivirkningsmelding til RELIS dersom fall i pasientens blodverdier mistenkes å ha sammenheng med bruken av sertralin. For å sikre god kjennskap til legemidlenes bivirkningsprofil er det viktig at alvorlige legemiddelreaksjoner meldes selv om disse er kjente. Mer informasjon om bivirkningsrapportering, samt link til meldeskjema er tilgjengelig via www.relis.no/bivirkninger.
*) Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.
Referenser:- Flanagan RJ, Dunk L. Haematological toxicity of drugs used in psychiatry. Hum. Psychopharmacol Clin Exp. 2008; 23: 27-41. (review)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zoloft. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22. juni 2011).
- Lexi-drugs in Lexicomp. Sertraline. http://www.helsebiblioteket.no/ (20. september 2011).
- Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.5: 3121-2.
- Trescoli-Serrano C, Smith NK. Sertraline-induced agranulocytosis. Postgrad Med J. 1996; 72(849): 446.
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 15. september 2011.
- Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.5: 3112.