Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Fettemulsjon som antidot mot lipofile legemidler



Fråga: Flere dyrestudier samt humane kasuistikker viser positiv sammenheng med bruk av fettemulsjon (Intralipid) som antidot ved forgiftninger med lipofile legemidler. Ber om en vurdering av dette, samt en oversikt over hvilke lipofile legemiddler dette kan gjelde, gjerne med fordelingskoeffisient-/Log P-verdier?

Svar: Det er publisert kasuistikker som beskriver vellykket bruk av fettemulsjon ved overdosering av blant annet de lipofile substansene propranolol og verapamil. I disse tilfellene klarte man ikke å stabilisere pasientene ved konvensjonell antidotbehandling, men nådde målet etter tillegg av Intralipidinfusjon (1-4). Vellykket behandling i humankasuistikker er også publisert for toksiske reaksjoner på lokalanestetika som bupivakain + mepivakain, ropivakain, levobupivakain, prilokain og lidokain (5, 6). Teoretisk mekanisme er beskrevet i dyreforsøk ved at fettemulsjonen danner en lipofil fase, kalt "lipid-sink", som skal redusere mengden fritt tilgjengelig (lipofilt) virkestoff. En av de publiserte kasuistikkene fant også en rask reduksjon av mengden tilgjengelig propranolol ved fettemulsjonsinfusjon, men denne fortsatte ikke etter flere timer kontinuerlig infusjon av fettemulsjonen. Forfatterne foreslår derfor at redistribusjon til vevene kan være en tilleggsforklaring på mekanismen som reduserer konsentrasjonen av lipofile substanser i sirkulasjonen. I tillegg spekuleres det i at tilførselen av aminosyrer i seg selv kan redusere kardiotoksiske symptomer ved å tilføre energi og intracellulært kalsium (2-8).

Det er imidlertid viktig å understreke at fettemulsjoner gitt intravenøst ikke er uten mulige bivirkninger, og at verken alle dyrestudier eller humankasuistikker er positive. Mulige bivirkninger er blant annet akutte lungeskader, allergiske reaksjoner, hypertermi, trombocytopeni og hyperkoagulering (5, 7). Andre teoretiske ulemper er også økt enterisk absorpsjon av lipofile toksiner, og økt toksisitet ved nedbrytning/metabolisme av fettemulsjonen (7). Til sist må det noteres at bruk av fettemulsjon kan redusere, eller helt eliminere effekt av annen nødvendig, samtidig behandling med lipofile legemidler.

Noe som taler for bruken av fettemulsjon ved toksisk reaksjon på lipofile lokalanestetika med sentralnervøse symptomer og kardiovaskulær kollaps er den alvorlige konsekvensen av en slik reaksjon og mangelen på andre effektive antidoter. For andre typer lipofile legemidler er dokumentasjonen mindre og kasuistikkene færre slik at det er for tidlig å anbefale at rutinemessig behandling erstattes med infusjon av fettemulsjon. Dersom man ikke opplever bedring ved konvensjonell antidotbehandling er det imidlertid ting som taler for at det kan være verdt å forsøke med fettemulsjon (6, 8).

Samuels og medarbeidere foreslår i et brev at effektivitet av fettemulsjoner som antidot kan forutsies ved legemidlers/toksiners fordelingskoeffisient og log P-verdier (9). Dette tar som utgangspunkt at effekten skyldes lipid sink-effekten alene, men dette er (som beskrevet over) neppe hele bildet. Log P-verdien er basert på fordelingen av et stoff mellom vann og oktanol, og ikke mellom blod og fettemulsjon (Intralipid). Log Pverdien vil være en indikator, men ikke et sikkert mål, på om fettemulsjon vil kune være effektivt. I det opprinnelige forslaget om å bruke denne parameteren fant man at blant annet bupivakain og bupropion avvek signifikant fra en slik lineær sammenheng med log P (10). RELIS har derfor ikke laget en liste over ulike legemidlers fordelingskoeffisient, men slike finnes i oppslagsverk, for eksempel The Merck Index (11).

Det foreligger retningslinjer som er i bruk både i England og USA for bruk av fettemulsjon ved kardiotoksiske reaksjoner av lipofile lokalanestetika. Disse understreker imidlertid at eventuell bruk av fettemulsjon må være opp til behandlende lege, men beskriver prosedyren. Hvorvidt bruk av fettemulsjon bør vurderes ved andre intoksikasjoner avhenger av (potensiell) alvorlighetsgrad, (manglende) effekt av konvensjonell behandling og legemidlets lipofilisitet (12, 13).

Guy Weinberg, professor og anestesiolog, har en nettside hvor det publiseres kasuistikker og forslag til retningslinjer for bruk av fettemulsjon i livreddende behandling ved toksiske reaksjoner hvor man kan lese mer om konseptet og erfaringer i bruk (13-15). Bruk av fettemulsjoner er også beskrevet av Giftinformasjonssentralen: "Gi Intralipid under pågående hjerte-lungeredning ved hjertestans forårsaket av lokalanestetika som ikke responderer på konvensjonell hjerte-lungeredning. I dyreforsøk og enkelte pa­sienttilfeller er det vist rask symptomlindring ved forgiftninger med lipofile sub­stanser (særlig bupivakain) dersom fettemulsjon (Intralipid) tilføres intravenøst. Foreløpig er den kliniske erfaringen med denne typen behandling begrenset. Rasjonale for be­handlingen er at lipofile medikamenter bindes til soyaoljen slik at fri fraksjon i blo­det reduseres."

Referenser:
  1. Dean P, Ruddy JP et al. Intravenous lipid emulsion in propranolol corrected overdose. Anaesthesia 2010; 65(11): 1148-50.
  2. Jovic-Stosic J, Gligic B et al. Severe propranolol and ethanol overdose with wide complex tachycardia treated with intravenous lipid emulsion: a case report. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49(5): 426-30.
  3. Franxman TJ, Al-Nabhan M et al. Lipid emulsion therapy for verapamil overdose. Ann Intern Med 2011; 154(4): 292.
  4. French D, Armenian P et al. Serum verapamil concentrations before and after Intralipid® therapy during treatment of an overdose. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49(4): 340-4.
  5. Turner-Lawrence DE, Kerns Ii W. Intravenous fat emulsion: a potential novel antidote. J Med Toxicol 2008; 4(2): 109-14.
  6. Picard J, Harrop-Griffiths W. Lipid emulsion to treat drug overdose: past, present and future Editorial. Anaesthesia 2009; 64(2): 119-21.
  7. Cave G, Harvey M. Intravenous lipid emulsion as antidote beyond local anesthetic toxicity: a systematic review. Acad Emerg Med 2009; 16(9): 815-24.
  8. Rothschild L, Bern S et al. Intravenous lipid emulsion in clinical toxicology. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2010;18: 51.
  9. Samuels TL, Uncles DR et al. Logging the potential for intravenous lipid emulsion in propranolol and other lipophilic drug overdoses. Anaesthesia 2011; 66(3): 221-2.
  10. Ruan W, French D et al. Partition constant of a drug may help predict the clinical efficacy of lipid rescue for toxicological emergencies abstract. Clin Toxicol (Phila) 2010; 48(6): 652.
  11. O'Neil MJ, Smith A et al, editors. The Merck Index 2001; 13th ed.
  12. Cave G, Harvey M. Intravenous lipid emulsion as antidote: how should we chew the fat in 2011? Crit Care Med. 2011 Apr;39(4):919-20.
  13. American College of Medical Toxicology. ACMT position statement: interim guidance for the use of lipid resuscitation therapy. J Med Toxicol 2011; 7(1): 81-2.
  14. Weinberg G. Lipid rescue. http://www.lipidrescue.org/ (5. oktober 2011).
  15. Lipid Injection for the Purpose of Antidotal Effect in lipophilic Medicine IntoxiCation. Lipid registry. http://www.lipidregistry.org/ (5. oktober 2011).
  16. Giftinformasjonssentralen. Antidotlisten. Lipidemulsjoner. http://www.helsebiblioteket.no/Forgiftninger/Antidoter (5. oktober 2011)