Montelukast, irritabilitet og aggresjon
Fråga: En gutt på ni år bruker montelukast (Singulair) 5mg for astma med god effekt. Irritabilitet og aggresjon er oppgitt som kjente bivirkninger. Barnet er ofte hissig og irritabelt, innimellom raserianfall. Hvor sannsynlig er sammenhengen?
Svar: I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for montelukast er psykiatriske bivirkninger, herunder irritabilitet og aggresjon, bare angitt som rapportert etter markedsføring. Dette betyr i utgangspunktet at frekvensen av bivirkningen ikke er kjent, og at det heller ikke er kjent om frekvensen er høyere hos pasienter behandlet med montelukast enn hos ubehandlede (1). Ved søk i medisinske litteraturdatabaser finner RELIS imidlertid studier som likevel kan si noe om forekomsten av slike bivirkninger:
I 2009 ble det publisert en artikkel som tok utgangspunkt i den svenske bivirkningsdatabasen. Forfatterne vurderte alle rapporter vedrørende psykiatriske bivirkninger ved behandling med montelukast hos barn (< 18 år) i perioden 1998-2007. Totalt 48 tilfeller av psykiatriske bivirkninger ble rapportert, hvorav 11 tilfeller av aggressivitet og tre tilfeller av irritabilitet. Halvparten av meldingene gjaldt barn under tre år, de øvrige var fordelt i aldersspennet 4-16 år. Med ett unntak opplevde alle barna at bivirkningene var reversible ved seponering, og i fem tilfeller ble det også gjort reeksponering som ga tilbakevendende symptomer. I de tilfellene hvor tiden fra behandlingsstart til debut av symptomer var registrert var denne, med ett unntak, under en uke. Forfatterne angir at disproposisjonalitetsberegninger allerede samme år som montelukast ble registrert, tydet på en overhyppighet av psykiatriske bivirkninger, og at senere rapportering har styrket denne mistanken (2).
I 2009 publiserte også produsenten en analyse av adferdsrelaterte bivirkninger som blant annet bygget på data fra 11 placebokontrollerte studier av barn med tilsammen 3603 pasienter under 18 år behandlet med montelukast og 2675 placebobehandlede. Høyest forekomst av psykiatriske bivirkninger fant man hos barn under seks år, hvor det ble rapportert en forekomst på 4,31% hos pasienter som fikk montelukast og 5,01% i placebogruppen. I aldersgruppen 6-12 år var forekomsten 2,04% hos pasienter som fikk montelukast og 1,46% i placebogruppen. Tall for enkeltsymptomer er bare oppgitt samlet for hele pasientpopulasjonen som også omfattet voksne (n=25224). Her ble det rapportert tilsammen ett tilfelle av aggresjon og 30 tilfeller av irritabilitet. Det er ikke kjent om noen av disse er barn. Forfatterne refererer at tidligere studier har vist at astma generelt er forbundet med en overhyppighet av adferds- og stemningsforstyrrelser, uavhengig av medikamentell behandling, og at slike bivirkninger derfor må forventes rapportert for ethvert legemiddel som brukes på denne indikasjonen (3).
Konklusjon
Psykiatriske bivirkninger, herunder irritabilitet og aggresjon, er rapportert hos barn og voksne behandlet med montelukast, men det er uklart om forekomsten er høyere enn hos ubehandlede. Disproposisjonalitetsberegninger basert på svenske bivirkningsrapporter tyder på en svak overhyppighet av slike bivirkninger, men slike beregninger har svakheter ikke minst i forhold til muligheten for selektiv rapportering. Tall fra produsenten viser at psykiatriske bivirkninger generelt er vanlig hos de yngste barna, uavhengig av om de får montelukast eller ikke, men gir ingen informasjon om de spesifikt etterspurte bivirkningene, foruten at de er relativt sjeldne. Kauistikker som beskriver debut av symptomer kort tid etter oppstart av behandling, opphør av symptomer ved seponering, og tilbakevendende symptomer ved reeksponering, styrker mistanken om en årsakssammenheng. For å vurdere en mulig årsakssammenheng i det aktuelle tilfellet er det derfor viktig å ta utgangspunkt i den tidsmessige sammenhengen: De aller fleste rapporterte tilfellene av irritabilitet og aggresjon har oppstått kort tid etter oppstart av behandling med montelukast. Om symptomene svekkes ved seponering styrker dette årsakssammenhengen.
Om spørsmålsstiller mistenker at behandlingen med montelukast kan være årsak til pasientens plager oppfordrer RELIS til at tilfellet meldes som en mistenkt legemiddelbivirkning. For nærmere informasjon og meldeskjema se www.relis.no/bivirkninger.
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Singulair. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 5. juli 2010).
- Wallerstedt SM, Brunlöf G et al. Montelukast and psychiatric disorders in children. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18(9): 858-64.
- Philip G, Hustad CM et al. Analysis of behavior-related adverse experiences in clinical trials of montelukast. J Allergy Clin Immunol 2009; 124(4): 699-706.