Rasburikase (Fasturtec) ved tumorlysesyndrom - nødvendig behandlingslengde?
Fråga: Hematologisk avdeling benytter rasburikase for å forebygge nyreskadelig hyperurikemi ved cellegiftbehandling med stor risiko for tumorlysesyndrom. Etter 1-2 døgn med behandling er oftest de målte verdiene av urat svært lave. Likevel er det i Felleskatalogen angitt en standard behandlingslengde på 5-7 dager. Dette er et svært dyrt medikament, med et betydelig innsparingspotensiale hvis man kunne nøyd seg med å gi medikamentet i bare 1-2 døgn. Finnes det dokumentasjon for dette? Kan det tenkes at de lave målte verdiene av urat etter 1-2 døgns behandling kan være et artefakt som skyldes fortsatt enzymaktivitet in vitro etter at blodprøven er tatt?
Svar: Tumorlysesyndrom er en tilstand forårsaket av rask degenerering av kreftceller, noe som er vanligst hos pasienter med rasktvoksende og cellegift-sensitiv malign sykdom og høy tumorbelastning. En av de metabolske forstyrrelsene som kan oppstå som følge av tumorlysesyndrom er hyperurikemi, som kan føre til nyresvikt på grunn av uratnedslag i nyretubuli og samlesystem (1).
Rasburikase er en rekombinant form av enzymet urat oksidase, som hurtig og effektivt bryter ned urat til allantoin, som er mer vannløselig enn urat og lett skilles ut i nyrene (1). Enzymet gis i forbindelse med cellegiftkurer hos pasienter med risiko for utvikling av tumorlysesyndrom. Felleskatalogteksten angir en anbefalt dosering på 0,2 mg/kg/dag, med anbefalt doseringstid mellom 5 og 7 dager (2). Felleskatalogteksten skiller seg her en del fra det som er oppgitt i preparatomtalen godkjent av Statens Legemiddelverk (SPC), hvor det angis en behandlingstid opptil 7 dager, men at den eksakte behandlingstiden skal baseres på adekvat overvåkning av urinsyre i plasma og klinisk vurdering (3).
I preparatomtalen oppgis det at rasburikase kan bryte ned urat også in vitro, slik at spesielle forholdsregler må følges ved prøvehåndteringen når plasmakonsentrasjonen av urat skal måles. Blodprøven må fylles på forhåndsavkjølte heparinglass, som legges i en blanding av is og vann. Sentrifugering i en avkjølt sentrifuge bør gjøres umiddelbart, hvoretter plasmaglasset oppbevares i isvann og analyseres innen 4 timer etter prøvetaking (3). Hvis disse forholdsreglene ikke følges, kan man risikere å måle falskt for lave uratverdier som følge av ex vivo-metabolisme av urat i prøven. Rasburikase har en gjennomsnittlig halveringstid på ca. 19 timer (3), noe som tilsier at man kan forvente virksomme plasmanivåer inntil fire døgn etter administreringen. De første fire døgnene etter siste rasburikaseinfusjon bør altså de ovennevnte forholdsreglene for prøvehåndtering følges.
Flere har gjort observasjonen at rasburikase effektivt reduserer uratkonsentrasjonen til svært lave nivåer allerede etter første dose, noe som er beskrevet i flere åpne studier. Dette foranlediget en randomisert, kontrollert studie som nettopp er publisert, som inkluderte 80 pasienter med hematologiske maligniteter og høy eller potensiell risiko for tumorlysesyndrom. Høy risiko ble definert som tilstedeværelse av hyperurikemi eller svært aggressivt lymfom eller leukemi, mens potensiell risiko ble definert som aggressivt lymfom eller leukemi med samtidig laktatdehydrogenase over normalområdet, sykdomsstadium 3 eller høyere, eller sykdomsstadium 1-2 med minst en lymfeknute eller tumormasse > 5 cm i diameter. Pasientene ble randomisert til behandling med enten en enkeltdose rasburikase 0,15 mg/kg eller fem dagers behandling med 0,15 mg/kg/døgn. Første dose ble gitt mellom 4 og 24 timer før kjemoterapi hos alle pasientene. Uratnivå i plasma ble målt daglig, og man fulgte korrekte prøvehåndteringsprosedyrer. 79 av 80 pasienter oppnådde normalisering av urat i løpet av de første 24 timene etter rasburikase, og hos de aller fleste pasientene var urat ikke målbart. Det primære endepunktet (normalisering og opprettholdt normalverdi av urat ut studieperioden på 7 dager) ble nådd hos 39 av 40 pasienter (98 %) som fikk 5 doser rasburikase, og hos 34 av 40 pasienter (85 %) som bare fikk en enkeltdose. De seks pasientene som ikke hadde tilstrekkelig effekt av en enkeltdose tilhørte alle høyrisikogruppen. Fem av disse måtte ha en ekstra dose rasburikase, mens ingen pasienter trengte mer enn to doser. Man så ingen forskjeller i nyrefunksjon mellom gruppene, og svært lav insidens av nyresvikt. Bivirkningene av rasburikase var kun av mild til moderat alvorlighet, men det var en høyere frekvens av gastrointestinale bivirkninger (kvalme, oppkast, obstipasjon og diare) i gruppen som fikk behandling i fem døgn. Studien konkluderte med at enkeltdosering etterfulgt av ytterligere doser ved behov basert på daglig monitorering av uratnivå i plasma er adekvat og kan være kostnadsbesparende (1).
Konklusjon
En godt gjennomført randomisert, kontrollert studie viser at rasburikase gitt som engangsdose på 0,15 mg/kg vil være tilstrekkelig effektivt til å forebygge hyperurikemi hos de aller fleste pasienter med risiko for tumorlysesyndrom. Pasientenes uratnivå i plasma må monitoreres daglig den første uken etter administrering av rasburikase, og for enkelte pasienter må doseringen gjentas ved behov, basert på uratnivå og klinisk vurdering. De første fire døgn etter siste dose rasburikase må spesielle prosedyrer for håndtering av blodprøver til uratanalyse følges - disse er nærmere beskrevet i den godkjente preparatomtalen.
- Vadhan-raj S, Fayad LE et al. Ann Oncol 2011; Oct. 19 (E-pub ahead of print).
- Felleskatalog. Fasturtec Sanofi-Aventis. http://www.felleskatalogen.no/ (Sist endret: 25.05.2009).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fasturtec. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 26.02.2009).