Frågedatum: 2012-03-28

RELIS database 2012; id.nr. 4178, RELIS Midt-Norge

Munkepepper (Vitex agnus castus) mot premenstruelt syndrom?

Fråga: Pasient med polycystisk ovariesyndrom (PCOS), og premenstruelt syndrom/premenstruell dysforisk lidelse (PMS/PMDD). Bruker metformin og escitalopram. Lege spør om dokumentasjon for bruk av naturlegemidlet Vitex agnus castus mot pasientens tilstand, og om det foreligger interaksjonsfare ved bruk sammen med pasientens øvrige legemidler.

Svar: Premenstruelt syndrom (PMS) og premenstruell dysforisk lidelse (PMDD) er omtalt i egne terapikapitler i de digitale kunnskapsdatabasene Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) og UpToDate (1, 2), og har nylig vært tema for oversiktsartikler både i Tidsskrift for Den norske legeforening (3) og i The Lancet (4). RELIS har også relativt nylig utredet et spørsmål om behandling av denne tilstanden (5). Vi vil her gi en kort oppsummering av tilstandene og rådende behandlingsanbefalinger generelt, og dokumentasjon for bruk av Vitex agnus castus spesielt.

PMS/PMDD
PMS omfatter plagsomme fysiske og psykiske symptomer som opptrer regelmessig til samme tid i lutealfasen og som ikke er til stede - eller i betydelig mindre grad - i resten av syklus. De vanligste fysiske symptomene er magesmerter (90% av pasientene), brystømhet (mastalgi), og hodepine (hver hos over 50% av pasientene). Ved PMDD forekommer det i tillegg minst ett affektivt symtom, som sinne, irritabilitet eller indre spenning. Definisjonsmessig skal symptomene ved PMS/PMDD være av en slik alvorlighetsgrad at de forårsaker problemer i dagliglivet, for eksempel i familien eller på arbeidsplassen. Klinisk signifikant PMS forekommer hos 20-30 prosent av kvinner, mens PMDD affiserer en mye mindre subpopulasjon av disse, rundt 3-8 prosent. I slike tilfeller er behandling ofte aktuelt (3).

Rådende behandlingsanbefaling ved PMS/PMDD
Behandlingsanbefalingene ved PMS/PMDD har endret seg lite siden problemstillingen sist ble oppsummert i de nevnte oversiktsartiklene (3, 4) og av RELIS (5). Vi viser derfor til RELIS-utredningen for mer inngående informasjon om de ulike behandlingsalternativene, og rasjonalet bak. Her gis kun en skjematisk og trinnvis behandlingstilnærming til tilstanden, slik det er presentert i UpToDate på det nåværende tidspunkt (2):

Ved lette symptomer anbefales trening og vitamin B-tilskudd. Begge disse behandlingsformene kan ha effekt, og er tilnærmet bivirkningsfrie (gjelder B-vitamindoser opp til 100 mg/dag). For pasienter som trenger medikamentell behandling utover dette anbefales selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIer) som førstevalg. Hvilket som helst SSRI kan trolig forsøkes. Det er beskrevet effekt av både fluoksetin (20 mg/dag), sertralin (50-150 mg/dag), paroksetin (25 mg/dag) og citalopram (20-30 mg/dag). Ved manglende effekt av ett SSRI kan man vurdere bytte til et annet SSRI, eventuelt til et annet legemiddel med serotonerg effekt, for eksempel klomipramin (25-75 mg/dag) eller venlafaksin (50-200 mg/dag). Kvinner som ønsker prevensjon i tillegg til behandling for PMS/PMDD kan vurdere å bruke p-piller med forlenget syklus (2, 5). P-piller som inneholder gestagenet drosperidon (for eksempel Yaz og Yasminelle) er vist å ha gunstig effekt ved premenstruelle symptomer, men andre p-piller kan også forsøkes (1, 2, 5). Hvis SSRI eller p-piller ikke fører fram kan man som neste behandlingstrinn vurdere intermitterende bruk av et benzodiazepin (for eksempel 0,25 mg alprazolam ved behov, i lutealfasen). Vær imidlertid oppmerksom på misbruks- og avhengighetsfaren. Andre dokumenterte behandlingsmuligheter som kan forsøkes alene eller i kombinasjon med de allerede nevnte er kalsiumkarbonat (1200 mg/dag i siste del av syklusen) og spironolakton (100 mg/dag de siste 14 dager av syklus). For pasienter som heller ikke responderer på dette kan man vurdere å undertrykke ovulasjonen med en gonadotropinfrigjøringshormonagonist (GnRH-agonist). For disse pasientene kan kirurgi (bilateral oophorectomi) også være et alternativ (2).

Det må for øvrig nevnes at det er publisert over 300 behandlingsmetoder for PMS/PMDD. Mange av studiene har imidlertid metodiske svakheter, få pasienter og kort observasjonstid. For vurdering av ulike behandlingsmetoder er det avgjørende å være oppmerksom på at placeboeffekten kan være så høy som 25-30%. Det medfører krav om dobbeltblinde, randomiserte studier for dokumentasjon av behandlingens effektivitet (3).

Vitex agnus castus: effektdokumentasjon ved PMS/PMDD Vitex agnus castus (VAC), også kjent på engelsk som "chaste tree" og "chasteberry" og på norsk som "angocasto" eller "munkepepper", er en 3-5 meter høy busk som vokser i landene rundt Middelhavet og i sentrale Asia. Navnet stammer fra de latinske ordene "castitas" (kyskhet) og "agnus" (lam), og henspeiler til dens tidligere bruk blant munker med intensjon om å senke seksuell lyst og derigjennom fremme kyskhet. Navnet munkepepper har opphav i at frukten også ble brukt som krydder i matlaging (6).

Det foreligger en nylig publisert systematisk gjennomgang av plantebaserte legemidler som brukes i behandling av PMS/PMDD (7). Litteratursøket for denne gjennomgangen omfattet databasene Medline, Amed, The Cochrane Library og PDR for Herbal Medicines. Søket omfattet tidsperioden fra 1980 til 2010, og kun randomiserte kontrollerte studier (RCT) ble inkludert. Av de totalt 102 studiene som ble identifisert var 25 RCT'er. Etter videre gjennomgang av blant annet dobbelpublikasjoner og metodologiske svakheter, stod man igjen med 10 RCT'er. Fire av disse omhandlet VAC, og hovedfunnene er beskrevet under.

I den første studien ble 170 kvinner med PMS randomisert til behandling med enten VAC eller placebo gjennom tre påfølgende menstruasjonssykluser. Primært effektmål var endring av selvrapporterte symptomer (irritabilitet, humørsvingninger, sinne, hodepine, mastalgi, oppblåsthet med flere) fra utgangspunktet frem til studieslutt. I placebogruppen så man en gjennomsnittlig symptomreduksjon på 30,4 %, mens man i VAC-gruppen så en reduksjon på 48,8%. Forskjellen var statistisk signifikant, og studien konkluderer med at VAC er veltolerert og effektivt i behandling av PMS/PMDD (8)

I den andre studien ble 41 kvinner med PMDD randomisert til enten VAC eller fluoksetin i et singelblindt forsøk av to måneders varighet. Effektmålene her var endring i poeng på ulike skalaer (Penn daily symptom report (DSR), Hamilton depression rating scale (HAM-D), clinical global impression-severity of illness (CGI-SI) og -improvement (CGI-I)). Omtrent like mange pasienter i VAC-gruppen og i fluoksetingruppen responderte på behandlingen (henholdsvis 57,9 % og 68,4 % respondere). Fluoksetin syntes å være best av de to mot psykiske symptomer, mens VAC var effektivt mot fysiske syptomer. Studien konkluderer med at både VAC og fluoksetin er effektive ved PMDD (9).

I den tredje studien ble 217 kinesiske kvinner med PMS randomisert til enten VAC eller placebo gjennom tre påfølgende menstruasjonssykluser. Primært effektmål var endring av selvrapporterte symptomer i en såkalt premenstrual syndrome diary (PMSD), et ettsiders spørreskjema der 17 ulike PMS-relaterte symtomer oppgis i en skala fra 0 (fraværende) til 3 (alvorlig). I placebogruppen fant man man en gjennomsnittlig total symptomreduksjon på 55,1 %, mens man i VAC-gruppen så en reduksjon på 79,2%. Forskjellen var statistisk signifikant, og studien konkluderer med at VAC er veltolerert og effektivt i behandling av PMS (10).

I den fjerde studien ble 67 kinesiske kvinner med PMS randomisert til enten VAC eller placebo gjennom tre påfølgende menstruasjonssykluser. Primært effektmål var endring i PMSD-skår, som i forrige nevnte studie. I placebogruppen fant man man en gjennomsnittlig total symptomreduksjon på 57,2 %, mens man i VAC-gruppen så en reduksjon på 85,7%. Forskjellen var statistisk signifikant, og studien konkluderer med at VAC er mer effektivt enn placebo i behandling av PMS (11).

VAC er også omtalt i et eget kapittel i en kunnskapsdatabase om plantebaserte legemidler (12). Her står det at ekstraktet inneholder blant annet terpener, iridioder, flavonoider og diterpener, og man antar at disse stoffene medierer indirekte effekter på dopamin-, acetylcholin-, og opioidreseptorer. Trolig stimulerer VAC dopaminreseptorer i hypofysen, hvilket hemmer frigjøring av prolaktin. I tillegg antas VAC å ha østrogenlignende effekter. I denne databasen oppsummeres effektdokumentasjonen ved PMS/PMDD med at VAC kan sammenlignes med 20-40 mg fluoksetin, men at VAC kan ha bedre effekt enn fluoksetin ved fysiske symptomer (som mastalgi og ødemer), mens fluoksetin kan være bedre enn VAC ved psykiske symptomer (som depresjon, irritabilitet, insomni og indre spenning).

Vitex agnus castus: sikkerhet
Når det gjelder sikkerhet klassifiseres VAC i den nevnte databasen over plantebaserte legemidler (12) som "sannsynlig trygt" (likely safe) ved peroralt inntak av ordinære doser. Denne klassifiseringen begrunnes med at VAC er brukt i flere studier med varighet fra 3-18 måneder. En oversiktartikkel i Drug Safety fra 2005 kommer til en tilsvarende konklusjon, etter en systematisk gjennomgang av alle oppgitte bivirkninger i 33 publiserte studier: "Selv om ytterligere rigorøse studier behøves for å vurdere sikkerheten ved bruk av VAC, tyder dagens tilgjengelige data på at bruk av VAC ikke utgjør noen alvorlig helserisiko. De aller fleste rapporterte bivirkningene var milde og forbigående, som kvalme, hodepine, gastrointestinale plager, menstruasjonsforstyrrelser, akne, kløe og utslett" (6).

Vitex agnus castus: interaksjoner
I oversiktsartikkelen om sikkerhet ved bruk av VAC fant man ingen legemiddelinterasjoner (6). Det må imidlertid presiseres at denne typen dokumentasjon ofte er mangelfull for plantebaserte legemidler, og at fravær av dokumentasjon ikke må tolkes som dokumentasjon på fravær. Siden VAC trolig har dopaminerge egenskaper kan det ikke utelukkes farmakodynamisk interaksjonsfare med andre legemidler som påvirker dopaminerg transmisjon, for eksempel antipsykotika (dopamin-antagonister), kvalmemedisinen metoklopramid (dopamin-antagonist), og antiparkinsonmidler (dopamin-agonister). Man kan heller ikke se bort fra at den østrogenlignende effekten kan interagere med kvinnelige kjønnshormoner gitt som antikonsepsjon eller mot klimakterielle plager (6, 12).

Vitex agnus castus: dosering
VAC er i forskrift klassifisert som legemiddel (13), men nylig inntatt i ordningen med salg av legemidler utenom apotek (LUA)(14). Et viktig poeng når man vurderer å bruke et plantebasert legemiddel er at studier gjennomført med dem ikke nødvendigvis inneholder samme mengder og sammensetning av innholdsstoffer som det preparatet pasienten ønsker å bruke. Det er ikke kjent hva som er riktig dosering av VAC.

Konklusjon
VAC er et plantebasert legemiddel der innholdsstoffene trolig virker på dopaminreseptorer i hypotalamus og reduserer produksjonen av prolaktin. I tillegg antas VAC å ha østrogenlignende effekter. Det er i fire randomiserte kontrollerte studier av til sammen over 500 pasienter vist effekt ved PMS/PMDD sammenlignbar med den man ser ved bruk av SSRI-preparater på fysiske symptomer, men noe dårligere effekt på psykiske symptomer. Det må understrekes at i de randomiserte, kontrollerte studiene viste også 30-50% i placebogruppene bedring av symptomer, og studiene varte kun i noen få menstruasjonssykluser.

Alle kildene vi har funnet taler for at VAC har en mild bivirkningsprofil. Det er ikke påvist legemiddelinterasjoner, men dette er heller ikke systematisk studert. Farmakodynamisk interaksjon med legemidler som påvirker dopaminerg transmisjon (antipsykotika, metoklopramid, parkinsonmidler) eller kvinnelige kjønnshormoner (p-piller og hormonsubstitusjon) kan ikke utelukkes. Kombinasjon med metformin og escitalopram, som det er spurt om i denne konkrete saken, er trolig trygt.

Likevel: RELIS anbefaler på generelt grunnlag utvise forsiktighet ved anvendelse av naturmidler, da disse i liten eller ingen grad er regulert av kontrollmyndigheter. Dette er også UpToDates anbefaling hva gjelder PMS/PMDD: Dokumentasjonen for VAC beskrives som lovende, men VAC gis likevel ingen plass i den anbefalte trinnvise behandlingsalgoritmen (2).

1. Norsk elektronisk legehåndbok. Premenstuelt syndrom (PMS). http://www.legehandboka.no/ (23. mars 2012).
2. Casper RF, Yonkers KA. Treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: februar 2012).
3. Moen MH, Lundgren RA. Behandling av premenstruelle plager. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124:1933-4
4. Yonkers KA, O'Brien PMS, Eriksson E. Premenstrual syndrome. Lancet 2008; 371(9619): 1200-1210
5. RELIS database 2008; spm.nr. 2739, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
6. Daniele C, Coon, JT et al. Vitex agnus castus. A systematic review of adverse events. Drug Safety 2005; 28(4): 319-32
7. Dante G, Facchinetti F. Herbal treatments for alleviating premenstrual symptoms: a systematic review. J Psychosom Obstet Gynaecol 2011; 32(1): 42-51
8. Schellenberg R et al. Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. BMJ 2001; 322: 134-137
9. Atmaca M, Kumru S et al. Fluoxetine versus Vitex agnus castus extract in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2003; 18: 191-195
10. He Z, Chen R et al. Treatment for premenstrual syndrome with Vitex agnus castus: a prospective, randomized, multi-center placebo controlled study in China. Maturitas 2009; 63: 99-103
11. Ma L, Lin S et al. Evaluating therapeutic effect in symptoms of moderate-to-severe premenstrual syndrome with Vitex agnus castus (BNO 1095) in Chinese women. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2010; 50: 189-193.
12. Natural Medicines Comprehensive Database. Vitex agnus-castus. http://www.naturaldatabase.com/ (21. mars 2012).
13. Forskrift om legemiddelklassifisering (legemiddellisten, unntakslisten og urtelisten). http://www.lovdata.no/ (Sist endret: 4. september 2008).
14. Statens legemiddelverk. Liste over legemidler som kan omsettes utenom apotek. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____80699.aspx (Sist gjennomgått: 1.november 2012).