Dipyridamol og lavdose acetylsalisylsyre (ASA) under graviditet hos kvinne med systemisk lupus erythematosus.
Fråga: Kvinne med uttalt systemisk lupus erythematosus er gravid i første trimester (tre uker). Hun behandles med azathioprin [Imurel (R)] 50 mg x 2 og prednisolon 2,5 mg/3,75 mg annenhver dag, noe hennes reumatolog mener er greit og at hun skal fortsette med. For fem år siden var kvinnen gravid og utviklet preeklampsi samt hadde en tidlig fødsel. Pasienten har trombosetendens og har tidligere blitt behandlet med warfarin [Marevan (R)], noe som ga mange komplikasjoner. Nå får pasienten acetylsalisyre [Albyl-E (R)] 75 mg og dipyriadmol [Persantin (R)] 75 mg x 3 som tromboseprofylakse. Kan pasienten fortsatt ta ASA og Persantin (R) under graviditeten? Legen ønsker eventuelt midlertidig svar slik at kvinnen kan få avklart dette før jul.
Svar: Ut fra litteratursøk som er gjort og abstracts som er lest (1), er det lite trolig at det er problematisk å la kvinnen stå på acetylsalisylsyre og dipyridamol så tidlig i svangerskapet. Det er derimot mer usikkert hvorvidt økt blødningstendens kan bli en betydelig komplikasjon ved fødselen, og en terapiendring mot slutten av svangerskapet bør vurderes. Litteratur er bestilt fra biblioteket, og et mer utfyllende skriftlig svar følger.
I en britisk studie ble 111 pasienter med høy risiko for preeklampsi behandlet med lavdose ASA (75 mg daglig) i to grupper. Gruppe A startet i første trimester (89) og gruppe B startet i andre trimester (17). 5 graviditeter ble avbrutt i andre trimester, hvorav fire skyldtes intrauterin infeksjon og en skyldtes intrauterin fosterdød hos kvinne med antifosfolipid syndrom og tidligere avbrutte svangerskap. Antall spedbarnsdødsfall var betydelig lavere for kvinnene i studien etter behandling enn ved tidligere graviditeter; 2,8% mot 24%. Av kvinnene i gruppe A hadde 45% fullstendig normale graviditeter og 4,5% ble født av mødre med preeklampsi. Resultatene for gruppe B var 24% fullstendig normale graviditeter og 29% av mødrene utviklet preeklampsi (2).
En nederlandsk studie har 37 kvinner vært behandlet med ASA 1 mg/kg daglig og dipyramidol 75 mg tre ganger daglig i svangerskapsuke 16-34, dog ingen med etablert preeklampsi eller systemisk lupus erythematosus. Blant disse hadde 18% av tidligere graviditeter gått til minst 20. uke og vært levende fødsler. Etter behandling har 93% av graviditetene gått til minst 20. uke og vært levende fødsler. To graviditeter ble avbrutt før 20. svangerskapsuke. Forfatterne konkluderer med at en større undersøkelse må gjennomføres før endelige konklusjoner kan trekkes (3).
En amerikansk undersøkelse av 72 kvinner med gjentatte spontanaborter uten antifosfolipid antisoffer før graviditeten og 51 kvinner med gjentatte spontanaborter med antifosfolipid antisoffer før graviditeten ble det funnet signifikant til dramatisk høyere antifosfolipid antisoffer hos de som ikke fødte levende barn. Resultatene antyder at autoantistoffene kan assosieres med de patologiske endringer som induserer spontanabort og at en nedregulering av disse tidlig i graviditeten er assosiert med levende fødsler (4).
De som var positive for antifosfolipid antistoffer fikk behandling med enten; heparin 5000 IE to ganger daglig og ASA 80 mg daglig (80% levende fødsler), eller heparin 5000 IE to ganger daglig og ASA 80 mg daglig samt prednison (73% levende fødsler). De som var negative for antifosfolipid antistoffer fikk ingen behandling (33% levende fødsler) (4).
I en israelsk-amerikansk studie av fire kvinner med antifosfolipid syndrom assosiert med antifosfolipid antistoffer, og minst to tidligere spontanaborter, fødte alle fire kvinnene levende barn etter følgende behandlingsregime: ASA 100 mg daglig, dipyramidol 75 mg tre ganger daglig, prednison 30-40 mg daglig og heparin 5000 IE subkutant hver 12. time fra 7./8. svangerskapsuke. Intensjonen var å behandle med dette regimet under hele svangerskapet, men et tilfelle av kompresjonsfraktur i lumbalvirvlene (4 og 5) i 29. svangerskapsuke gjorde at man endret behandlingsregimet for de tre andre kvinnene fra 18.-28. uke til kun warfarin. Etter 28. svangerskapsuke ble det opprinnelige regimet gjeninnført og warfarin seponert. Alle medikamenter ble seponert ved eller før fødselen startet. To av fødslene ble foretatt ved keisersnitt (uke 32 og 34) grunnet føtalt stress, ikke nærmere spesifisert. Ingen av pasientene utviklet graviditetsindusert hypertensjon, eller hadde trombotisk tilbakefall. Den osteoporotiske frakturepisoden blir av forfatterne antatt å være indusert av glukokortikoid og heparin-behandlingen (5).
I en israelsk studie av 19 kvinner med totalt 27 graviditeter hadde 5 pasienter (6 graviditeter) klinisk lupus som diagnose ved inklusjonen. Disse ble behandlet med forskjellige regimer, men alle fikk prednison 30 mg daglig. Den øvrige behandlingen var ASA, dipyramidol og heparin i varierende kombinasjoner. Fire av disse hadde levende fødsler, hvorav to ved keisersnitt (uke 29 og 36). To spontanaborterte (uke 9 og 10). Det er ikke beskrevet hvorvidt noen av de aborterte fostrene var misdannet eller diskutert andre årsaker enn antifosfolipid antistoffer, men det konkluderes med at mekanismene for antifosfolipid antistoffer ikke er godt dokumentert (6).
Et kasus beskrevet i Israel beskriver gjentatte hematomer av ikke koagulert blod og økt blødningstid etter fødsel av levende barn for en tredjegangsfødende kvinne med tidligere alvorlig preeklampsi, under behandling med ASA 75 mg daglig og dipyramidol 225 mg daglig. Forfatterne spekulerer i hvor vidt blødningstendensen skyldes ASA alene eller kombinasjonen av ASA og dipyramidol. Det antas at blødningen skyldes dysfunksjonell blodplateaggregering, noe som støttes av den vellykede behandlingen med blodplateinfusjon, og den forlengede blødningstiden som ble sett i fire dager etter avsluttet antitrombotisk medikamentbehandling. Kasusbeskrivelsen viser i konklusjonen til anbefalinger om å seponere profylaktisk antitrombotisk behandling 7-10 dager før forventet fødsel (7). Med pasienten i dette spørsmålets historikk med tidligere for tidlig fødsel, bør seponeringstidspunktet vurderes nøye mot forventet fødselstidspunkt.
Briggs (8) oppsummerer at lavdose ASA (80 mg daglig) virker å ha gunstig effekt på graviditeter komplisert ved systemisk lupus erythematosus, og mulig gunstig effekt i doser på 40-150 mg daglig på graviditeter komplisert ved graviditetsindusert hypertensjon, preeklampsi og intrauterin vekstretardasjon. Høyere dose ASA kan gi alvorlige blødningskomplikasjoner og for tidlig lukking av ductus arteriosis i siste trimester.
Konklusjon
Utfallet av graviditeter hos personer med antifosfolipid antistoff er usikkert, også ved de behandlingsregimer som er forsøkt. Det virker ikke som det er noen direkte generell sammenheng mellom de behandligsregimer som er forsøkt og utfall av graviditeten. Man bør forsøke å behandle den gravide pasienten for å unngå komplikasjoner som igjen vil kunne skade fosteret, og denne behandlingen må individuelt tilpasses. Komplikasjoner som er satt i forbindelse med samtidig behandling med lavdose ASA og dipyramidol i gravide er økt blødningstendens etter fødselen, og behandlingen bør derfor seponeres forut for selve fødselen.
Denne utredningen tar ikke for seg behandlingen med azathioprin [Imurel (R)].
Referenser:- Hansten PD, Horn JR. Drug Interacions Analysis and Management 1997: 62-75, 12, 76-7.
- Sullivan MHF, Clark NAC et al. Titration of antiplatelet treatment in pregnant women at risk of preeclampsia. Thrombosis and Haemostasis 1998; 79: 743-6.
- Wallenburg HCS, Rotmans N. Prophylactic low-dose aspirin and dipyridamole in pregnancy. (Letter). Lancet 1988; 1 (8591): 939.
- Kwak JYH, Barini R et al. Down-regulation of maternal antiphospholipid antibodies during early pregnancy and pregnancy outcome. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1994; 171 (1): 239-46.
- Yehezkeal M, Gilad B-B et al. Successful pregnancy outcome with combination therapy in women with the antiphospholipid antibody syndrome. J Reprod Med 1993; 38 (8): 625-9.
- Carp HJA, Frenkel Y et al. Fetal demise associated with lupus coagulant: clinical features and results of treatment. Gynecol Obstet Invest 1989; 28: 178-84.
- Reubinoff BE, Eldor A et al. Maternal hemorrhagic complications following low-dose aspirin and dipyramidole therapy. Gynecol Obstet Invest 1992; 33: 241-3.
- Briggs GG et al, editors. Drugs in Pregnancy and Lactation. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk 1998; 5th ed.: 73-81.