Klozapin og bivirkningsrisiko
Fråga: I forbindelse med bruk av klozapin (Leponex): Hva er hjerteproblematikk? og hva er det spesifikt man ser etter på EKG - QT-tid? Er risikoen for agranulocytose høyest ved oppstart av behandling, eller vil dette også kunne oppstå senere i forløpet?
Svar: Både hjertebivirkninger og agranulocytose er utfyllende beskrevet i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for klozapin (1):
Relevant hjerteproblematikk ved bruk av klozapin er i første rekke myokarditt. Analyser av sikkerhetsdatabaser antyder at bruk av klozapin er assosiert med en økt risiko for myokarditt, særlig under, men ikke begrenset til, de første to månedene av behandlingen. Noen tilfeller av myokarditt har vært fatale. Perikarditt/perikardial effusjon og kardiomyopati har også vært rapportert i sammenheng med bruk av klozapin; også disse rapportene inneholder fatale tilfeller.
Myokarditt eller kardiomyopati må mistenkes hos pasienter som opplever vedvarende takykardi ved hvile, særlig under de første to månedene av behandlingen, og/eller palpitasjoner, arytmier, brystsmerter og andre tegn og symptomer på hjertesvikt (f.eks. uforklarlig tretthet, dyspné, takypné), eller symptomer som ligner på hjerteinfarkt. Andre symptomer, inkludert influensalignende symptomer, kan oppstå i tillegg til symptomene nevnt over. Dersom myokarditt eller kardiomyopati mistenkes må behandlingen med klozapin raskt seponeres og pasienten må umiddelbart henvises til kardiolog. Pasienter med klozapinindusert myokarditt eller kardiomyopati skal ikke re-eksponeres for klozapin.
Som kontraindikasjon er angitt alvorlig nyre- eller hjertesykdom (f.eks. myokarditt). Under advarsler og forsiktighetsregler angis at pasienter med tidligere hjertesykdom eller med unormale kardiale funn ved somatisk undersøkelse må henvises til spesialist for videre undersøkelser som kan inkludere EKG. Pasienten skal bare behandles dersom forventet nytte tydelig veier opp for risikoen. Behandlende lege bør vurdere EKG før behandling.
Under bivirkninger angis at et mindretall av pasienter som er behandlet med klozapin får endringer i EKG lik de som er sett for andre antipsykotika, inkludert senkning av S-T segmentet og utflating eller inversjon av T-bølger, noe som normaliseres etter seponering av klozapin. Den kliniske signifikans av disse endringene er uklar. Slike forandringer har imidlertid blitt observert hos pasienter med myokarditt, og dette må tas i betraktning. Som for andre antipsykotika, skal det utvises forsiktighet ved bruk hos pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, QT-forlengelse i familiehistorien eller når klozapin forskrives sammen med medisiner som øker QTc-intervallet, men dette er altså ikke alene hensikten med EKG-undersøkelsen, hvor et hvert avvik bør vurderes i forhold til mulig patologi.
Isolerte tilfeller av hjertearytmier, perikarditt/perikardial effusjon og myokarditt er blitt rapportert, noen av tilfellene har vært fatale. Flertallet av tilfellene av myokarditt oppsto innenfor de første to månedene av av behandlingen med klozapin. Kardiomyopati oppsto generelt senere i behandlingen. Eosinofili har blitt rapportert sammen med noen tilfeller av myokarditt (omtrent 14%), og perikardial effusjon. Det er imidlertid ikke kjent om eosinofili er en pålitelig prediktor for karditt.
Den kumulative insidensen av agranulocytose i et britisk livstidsregister (0-11,6 år mellom 1989 og 2001) er 0,78%. De fleste av tilfellene (omtrent 70%) inntreffer de første 18 ukene av behandlingen. Dette er også årsaken til at det anbefales ukentlig telling av hvite blodlegemer og nøytrofile granulocytter de første 18 ukene av behandlingen, og deretter telling hver fjerde uke.
Konklusjon
Hjerteproblematikk knyttet til bruk av klozapin er i første rekke myokarditt. Alvorlig hjertesykdom er kontraindikasjon for behandling med klozapin, men alle pasienter med tidligere hjertesykdom eller med unormale kardiale funn ved somatisk undersøkelse anbefales henvist til spesialist for videre undersøkelser som kan inkludere EKG. Som for andre antipsykotika, skal det utvises forsiktighet ved bruk hos pasienter med predisposisjon for QT-forlengelse, men dette er altså ikke alene hensikten med EKG-undersøkelsen, hvor et hvert avvik bør vurderes i forhold til mulig patologi. Risikoen for agranulocytose er høyest de første 18 ukene av behandlingen, hvorfor det i denne perioden anbefales ukentlig monitorering.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 4. mai 2012).