Frågedatum: 2012-07-13

RELIS database 2012; id.nr. 4280, RELIS Midt-Norge

Knusing av antihypertensiva

Fråga: En sykehusavdeling ønsker en liste med oversikt over en til to medikamenter som kan knuses fra hver av disse hovedgruppene blodtrykksmedisin, kalsiumblokkere, betablokkere, alfablokkere, ACE-hemmere, ATII-antagonister og tiazider.

Svar: RELIS kan dessverre ikke påta seg å utarbeide en fullstendig liste over alle tabletter som kan deles eller knuses og hvilke kapsler som kan åpnes, da en slik liste vil kreve kontinuerlig oppdatering i forhold til nye preparater, generika, parallellimporterte legemidler, nye formuleringer og omformuleringer. I tillegg brukes uregistrerte preparater i Norge, så listen vil aldri bli komplett. Samtidig kan det være individuelle forskjeller mellom pasientene, for eksempel svelgeproblemer, sonde, sykdommer og lignende, som kan være årsak til at pasienten ikke kan innta legemidlet slik det er formulert og en tabell vil ikke kunne ta hensyn til dette og det vil øke risikoen for feil. Generelt bør det gjøres en individuell vurdering i hvert enkelt tilfelle.

Det finnes ikke ett godt oppslagsverk for å gi svar på hvilke tabletter som kan knuses og hvilke kapsler som kan åpnes. Som regel må RELIS bruke en kombinasjon av flere oppslagsverk og søke spesiallitteratur for å finne svar. Det finnes imidlertid en liste fra det svenske Apoteket AB over hvilke tabletter og kapsler som må/bør svelges hele. Denne listen gir ikke svar på om det er mulig å modifisere legemiddelformuleringen dersom tabletten eller kapslen kan åpnes eller hvordan den eventuelt kan administreres (1). At et preparat ikke står på denne listen innebærer ikke nødvendigvis at den kan knuses/åpnes. Det kan også være ulikheter mellom preparater som markedsføres i Norge og Sverige. Det er også utarbeidet en generell veileder for helsepersonell for administrering av legemidler i sonde/PEG (2).

RELIS har utredet saker om modifisering av legemiddelformuleringer og under beskrives litt generelt om modifisering av legemiddelformuleringer fra en av utredningene (3):

Generelt om modifisering av legemiddelformuleringer
Generelt gjelder at kapsler og tabletter er en beredningsform beregnet til peroralt inntak av legemiddel, og at de skal svelges hele. Valg av kapsel/tablett som legemiddelform for peroral administrering av et virkestoff kan være betinget av flere forhold. Utover rene markedsføringsmessige aspekter, kan blant annet virkestoffet ha ubehagelig smak, være lys-, luft-, fuktighets- og/eller temperaturømfintlig, eller virke ugunstig ved kontakt med munnslimhinnen. Virkestoffets egenskaper ved passasje gjennom mage-tarmkanalen, dissosiasjons- og/eller absorpsjonsegenskaper kan også gi grunn til spesiell kapsel- eller tablettformulering for styrt frisetting av legemidlet. Videre kan særskilte formuleringsprinsipper (depot/retard/sustained release/MUPS og lignende) bidra til enklere doseringsregime og sikrere compliance.

Formuleringsprinsippet for preparatet det er aktuelt å modifisere må være endelig avklart, spesielt der den godkjente norske preparatomtalen (SPC) ikke gir tilstrekkelige detaljer. Modifisering av preparatet må være sikret kvalitativt og kvantitativt, og dokumentert, og vurderes i forhold til doseringsnøyaktighet, effekt og bivirkninger. Dersom det ikke er faglig forsvarlig å modifisere aktuelt preparat av hensyn til sikkerhet og effekt for pasient (og eventuelt eksponering av personale), og det ikke finnes andre egnete beredningsformer av virkestoffet beregnet på absorpsjon fra mage-/tarmkanalen, må annen administrasjonsvei vurderes.

Legemidler uten noen av disse formuleringsegenskapene kan som regel åpnes (kapsler) deles og/eller knuses, men generelt gjelder at man må kontrollere at dette er angitt i SPC for hver enkelt formulering. Man kan i mange tilfeller slutte seg til hvorvidt det vil ha potensielle konsekvenser om man deler eller knuser kapsler/tabletter: For eksempel vil legemidler som er drasjert bare for å maskere vond smak ikke få betydelig endret farmakokinetikk av å knuses, mens enterodrasjerte tabletter som knuses vil miste beskyttelsen i magesekken og virkestoffet kan ødelegges av det sure miljøet før det kommer til tarmen og absorberes, noe som dermed vil kunne gi terapisvikt.

Stabilitetsdata for et preparat gjelder for den registrerte legemiddelformen av preparatet, slik det også er markedsført. Dersom et preparat, som i henhold til godkjent SPC skal svelges helt, modifiseres for å lette administrering til den enkelte pasient, påhviler det de som forskriver, håndterer og administrerer legemidlet et særskilt ansvar. Generelt bør slike tiltak bare vurderes dersom virkestoffet ikke finnes i en annen bedre egnet beredningsform og være klart begrunnet av spesielle behov hos den enkelte pasient (svelgeproblem, sondeernæring og lignende).

Blodtrykksmedisiner som kan knuses
Det foreligger mange behandlingsprinsipper for blodtrykksbehandling, deriblant diuretikum, betablokkere, ACE-hemmere, angiotensin II-antagonister, kalsiumantagonister, og valg av type behandling bør gjøres på bakgrunn av pasientens grunnlidelse. Over 100 legemiddelformuleringer har indikasjon hypertensjon i Norge per i dag. Nedenfor er en oversikt over en til to tilfeldig utvalgte legemidler i tablettform som kan knuses fra hver av hovedgruppene innen blodtrykksbehandling. Det er ikke tatt hensyn til innkjøpsavtaler av legemidler, da disse vil variere fra år til år og mellom de ulike sykehus. Det er viktig å poengtere at valgte legemidler som kan knuses ikke kan generaliseres til virkestoff, men kun gjelder de aktuelle preparater fra nevnte produsent. Generelt finnes det sjelden stabilitetsdata på knuste tabletter, så det anbefales at tablettene knuses rett før de skal administreres. I tillegg er det viktig at dersom det er aktuelt å administrere knuste tabletter i sonde, må legemidlet være stabilt i den løsningen den skal administreres i. Sonden må skylles grundig hver gang det administreres knuste tabletter for å unngå at den går tett og for å sikre at pasienten får hele dosen. Dersom den knuste tabletten tas sammen med mat eller drikke, bør varm mat eller drikke unngås da det kan påvirke legemidlets stabilitet.

Kalsiumantagonister
Av selektive kalsiumantagonister markedsført i Norge foreligger felodipin kun som depotformulering, mens Lomir (isradipin) fra Novartis finnes i vanlige tablettformulering som kan deles/knuses (4). Verken Nimotop (nimodipin) eller Adalat tabletter (nifedipin), begge fra Bayer Schering Pharma AG, er depotformuleringer, men det er angitt i SPC at disse skal svelges hele (5, 6). Begge formuleringene er filmdrasjerte for å maskere smak og lette svelging, men drasjering har for disse ingen klinisk viktig farmakokinetisk betydning slik at tablettene trolig kan deles/knuses. At SPC-teksten er formulert som den er skyldes at studier er gjort med hele tabletter, og ikke dosepulver eller knuste tabletter (3).

Betablokkere
I gruppen selektive betablokkere er Metoprolol Mylan tabletter et alternativ som kan knuses. Her må man være oppmerksom så ikke man forveksler Metoprolol Mylan tabletter med Metoprolol fra produsenten Sandoz, da sistnevnte er depottabletter og ikke skal knuses. For metoprolol formulert som depottablett vil depotvirkningen bli borte om tabletten knuses ettersom alt virkestoffet, som er tenkt tilført gradvis, blir umiddelbart tilgjengelig. Dette innebærer at pasienten eksponeres for en høyere initial dose og kortere virketid enn tiltenkt. Det øker også risikoen for doserelaterte bivirkninger, og kan gi terapisvikt (7). Selo-Zok er en metoprolol depottablett som kan deles, men kan ikke tygges eller knuses (8). Metoprolol Mylan tabletter (uten depotformulering) er et mulig alternativ som anses å kunne knuses uten at dette påvirker farmakokinetikken i betydelig grad. Dersom det er aktuelt å bytte mellom depottabletter og vanlige tabletter, kan det imidlertid være nødvendig med dosejustering og hyppigere dosering (7).

I gruppen ikke-selektive betablokkere er det markedsført Pranolol Actavis (propranolol) i tablettform (9). Pranolol tabletter kan knuses. Dersom det er aktuelt å administrere via sonde, angis det at Pranolol Actavis løses langsomt i vann, hvor 10 mg tar fem minutter å løse i 10 ml vann når løsningen ristes hele tiden (10). Pranolol Actavis er for tiden restnotert og mangelsituasjonen forventes å bli langvarig (11). Informasjonen over kan ikke uten videre overføres til å gjelde andre propranolol-tabletter.

Alfa- og betablokkere
Av alfablokkere finnes kun virkestoffet doksazosin i form av preparatene Carduran CR Pfizer og Doxazosin Actavis markedsført i Norge. Begge er formulert som depottablett, og må svelges hele sammen med tilstrekkelig mengde vann. Det er presisert i SPC at de skal ikke tygges, deles eller knuses (12, 13).

Carvedilol Hexal (karvedilol) tabletter er en kombinert alfa- og betablokker. I SPC angis det at tablettene har delestrek, og det må derfor antas at tablettene kan deles uten at legemidlets farmakokinetikk påvirkes. Carvedilol Hexal er ikke depotformulert og kan derfor trolig også knuses (14).

ACE-hemmere
Av ACE-hemmere er Captopril Actavis (kaptopril) formulert som vanlige tabletter med delestrek og det angis at tablettene kan knuses (15, 16).

ATII-antagonister
For Cozaar MSD (losartan) filmdrasjerte tabletter angis i SPC at de bør svelges med et glass vann (17). Dersom det er aktuelt å administrere via sonde, vil ikke tablettene løse seg lett i vann, men tabletten kan lett knuses og blandes med 10 ml vann som danner en fin suspensjon som passerer gjennom en 8 Fr NG tube uten å blokkere (18). Atacand (kandesartan) tabletter fra AstraZeneca har delestrek. I følge SPC er det ikke ytterligere informasjon om tabletten kan knuses, annet enn at tabletten kan deles i to like halvdeler (19).

Angiotensin II-antagonisten, losartan, finnes som pulver til mikstur, Cozaar 2,5 mg/ml . En flaske rekonstituert inneholder 200 ml og har en holdbarhet på fire uker i kjøleskap. Med en daglig dose på 50-100 mg, vil en flaske vare i 5-10 dager (20).

Tiazider Esidrex (hydroklortiazid) fra produsenten Novartis har delestrek og er uten spesielle formuleringsegenskaper og anses å kunne knuses uten at dette påvirker farmakokinetikken i betydelig grad (21).

Produsent av det aktuelle legemidlet kan også ha data på sitt produkt som ikke er offentliggjort, slik at aktuell produsent kan verifisere om sitt produkt kan eller ikke kan omformuleres. Dersom de ikke har data for dette må man forvente at de av juridiske årsaker ikke vil anbefale omformuleringen. Ansvaret vil da ligge på forskriver.

Oppsummering
På forespørsel har RELIS foreslått en til to tilfeldig utvalgte legemidler i tablettform som kan knuses fra hver av hovedgruppene innen blodtrykksbehandling. RELIS kan dessverre ikke påta seg å utarbeide en fullstendig liste over alle tabletter som kan deles eller knuses og hvilke kapsler som kan åpnes, da en slik liste vil kreve kontinuerlig oppdatering i forhold til nye preparater, generika, parallellimporterte legemidler, nye formuleringer og omformuleringer. Generelt finnes det sjelden stabilitetsdata på knuste tabletter, så det anbefales at tablettene knuses rett før de skal administreres. I tillegg er det viktig at dersom det er aktuelt å administrere knuste tabletter i sonde, må legemidlet være stabilt i den løsningen den skal administreres i. Sonden må da skylles grundig hver gang det administreres knuste tabletter for å unngå at den går tett og for å sikre at pasienten får hele dosen.

Generelt bør det gjøres en individuell vurdering i hvert enkelt tilfelle. RELIS anbefaler generelt at dersom pasientens svelgevansker nødvendiggjør modifisering av legemiddelformuleringer bør det gjøres en fornyet og kritisk vurdering av indikasjonen for alle pasientens legemidler. Det presiseres at endring av administrasjonsform kan gi behov for korrigering av både dose og doseringsintervall. Vi oppfordrer generelt til å henvende seg til RELIS med tilstrekkelig informasjon om legemidlet som er tenkt administrert i modifisert form, samt informasjon om den enkelte pasienten i forhold til årsaken til at legemidlet ikke kan administreres som formulert, eventuell ko-medikasjon og andre sykdommer/plager.

1. Apoteket (Sverige). Sväljes hela. http://www.apoteketfarmaci.se/NyheterOchFakta/Brochures.aspx (Sist oppdatert 30. mars 2012).
2. Wang S. Sykehusapoteket i Tønsberg. Administrering av legemidler i sonde/PEG. 2. opplag. http://www.helse-bergen.no/omoss/avdelinger/legemidler-til-barn/Documents/Sonde_opplag%202%20-%20sep09.pdf. (Sist revidert september 2009)
3. RELIS database 2010; spm.nr. 3440, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lomir. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 2. juli 2012).
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nimotop. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 7. oktober 2010).
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Adalat. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 14. mars 2012).
7. RELIS database 2011; spm.nr. 3993, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Selo-Zok. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 19. desember 2006).
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pranolol. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 17. april 2012).
10. White R et al. Handbook of Drug Administration via Enteral Feeding Tubes. 2nd. ed.: 488-9.
11. Statens legemiddelverk. Mangel på Pranolol tabletter. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____83670.aspx (Publisert: 3. juli 2012).
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Carduran CR. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 27. juni 2012).
13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Doxazosin Actavis. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 1. april 2011).
14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Carvedilol Hexal. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 6. desember 2007).
15. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Captopril Actavis. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 19. november 2009).
16. White R et al. Handbook of Drug Administration via Enteral Feeding Tubes. 2nd. ed.: 136-7.
17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cozaar. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 9. mai 2012).
18. White R et al. Handbook of Drug Administration via Enteral Feeding Tubes. 2nd. ed.: 360-1.
19. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Atacand. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 8. februar 2012).
20. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cozaar 2,5 mg/ml. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 9. mai 2012).
21. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Esidrex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 27. juni 2011).