Temozolomid (Temodal) og samtidig inntak av mat
Fråga: Pasient med glioblastom som får temozolomid (Temodal) kapsler 120 mg x1, og strålebehandling. Hun har vansker med å svelge kapslene med bare vann. Hun tar derfor noen skjeer youghurt sammen med kapslene. Behandlende lege har lest i Felleskatalogen at serumkonsentrasjonen reduseres ved samtidig matinntak, og at det derfor anbefales inntak på fastende mage. Behandler spør om noen få skjeer youghurt er ok, eller om man evt bør skifte administrasjonsform, til infusjon.
Svar: I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for Temodal står det at "Temodal harde kaplser skal gis på fastende mage (...) Administrering av temozolomid sammen med mat ga en minsking av Cmax med 33 % og en minsking av arealet under kurven (AUC) med 9 %. Fordi det ikke kan utelukkes at endringen i Cmax er klinisk signifikant, skal Temodal gis uten mat" (1).
Vi har funnet studien som ligger til grunn for denne anbefalingen. Dette er en fase I - studie publisert i British Journal of Cancer i 1999 (2). En delstudie av denne gikk ut på å kartlegge i hvilken grad matinntak påvirker biotilgjengeligheten av peroralt inntatt temozolomid. 12 pasienter ble studert, alle stod på temozolomid fem dager hver fjerde uke. Alle pasientene fastet fra klokken 22 dagen før studiestart, og fikk 8 mg ondansetron som kvalmeprofylakse. Deretter ble pasientene randomisert til enten fastegruppen, som inntok medikamentet fastende og ikke spiste mat før fire timer etterpå, eller mat-gruppen, som spiste en måltid 30-60 minutter før medikamentinntaket. Måltidet bestod av en fettrik frokost ("modified high-fat breakfast"), inneholdende 587 kalorier og 36,3 gram fett. Studieresultatene viste at matinntaket påvirket flere farmakokinetiske parametre: Tidspunkt for konsentrasjonsmaksimum (Tmax) ble forskjøvet fra 1, 07 timer til 2,25 timer etter medikamentinntak, plasmakonsentrasjonsmaksimum (Cmax) falt fra 9,55 ug/ml til 6,51 ug/ml (33 % reduksjon) og arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) falt fra 30,8 til 28,1 (9 % reduksjon). Forskjellene var statistisk signifikante, men den kliniske relevansen av dette er usikker. Artikkelforfatternde skriver at endringen i biotilgjengelighet er så liten (9 % reduksjon, det vil si innenfor det som anses for å være bioekvivalent), at den neppe har noen klinisk betydning. Forekomsten av kvalme var også lik i fastegruppen- og matgruppen.
Vi har vært i kontakt med MSD (produsenten av Temodal), og de hadde ikke kjennskap til andre studier av temozolomids absorpsjonskinetikk enn den allerede nevnte studien. De mente at det var liten grunn til å tro at den kliniske effekten av temozolomid blir endret når Temodal kapsler blir tatt i sin helhet sammen med noen skjeer yoghurt, så lenge en unngår hovedmåltidene i forbindelse med dosen (3).
Konklusjon
En liten randomisert crossoverstudie har vist at inntak av en fettrik frokost rett før inntak av temozolomid medfører forsinket og lavere konsentrasjonsmaksimum i plasma. Den totale biotilgjengeligheten ble imidlertid lite redusert (kun 9 %), og det er derfor lite trolig at den kliniske effekten påvirkes av samtidig matinntak. Når preparatomtalen anbefaler inntak på fastende mage er det trolig som et føre-var-prinsipp. I den aktuelle saken har samtidig inntak av noen skjeer youghurt neppe noen klinisk betydning, og det er ikke grunn til å skifte til parenteral behandling.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Temodal. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30. januar 2012).
- Brada M, Judson I, et al. Phase I dose-escalation and pharmacokinetic study of temozolomid (SCH 52365) for refractory or relapsing malignancies. British Journal of Cancer 1999; 81 (6): 1022-30.
- Personlig korresponsanse med medisinsk rådgiver i MDS, 08. august 2012.