Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Cytarabin og nyrefunksjon



Fråga: En mann i slutten av tredveårene ble nyre- og pankreastransplantert for ett år siden. Han utviklet postransplantasjonslymfom med polymorfe forandringer i lunger og etablert diffust storcellet B-celle lymfom i hjerne. Immunsuppresjonen er nå redusert til prednisolon og takrolimus (Prograf). Av andre medikamenter kun pantoprazol (Somac). Kreatinin ligger nå rundt 160-200 mikromol/L (ref. 60-105 mikromol/L) , eGFR 30-40 ml/min, øvrige blodprøver normale. Han er nå behandlet med seks kurer høydose metotreksat doseredusert og tre kurer prokarbazin. Kreatinin har steget noe på denne behandlingen, fra 140 til 200 mikromol/L. Hvis mulig er det nå ønskelig å gi to kurer med høydose cytarabin (Ara-C) -standarddose er 3 gram/m 2 . Har RELIS kjennskap til tabeller/anbefalinger/publikasjoner vedrørende dosereduskjon etter GFR for bruk av cytarabin ved redusert nyrefunksjon? Er det eventuelt rapportert økt forekomst av andre bivirkninger enn hematologiske bivirkninger hos pasienter med redusert nyrefunksjon?

Svar: Damon og medarbeidere fant i en studie fra 1989 (n=101) at pasienter som hadde nedsatt nyrefunksjon, definert som serumkreatinin over 1,5 mg/dL (132,6 mikromol/L) eller økning i serumkreatinin på mer enn 0,5 mg/dL (44,2 mikromol/L), hadde en langt høyere forekomst av nevrotoksisitet under behandling med cytarabin enn øvrige pasienter. Aktuelle symptomer er dysartri, ataksi, psykose, kramper og koma. I gruppen med nedsatt nyrefunksjon var forekomsten av nevrotoksisitet 62%, hvorav 42% ble definert som alvorlig. Tilsvarende tall for nyrefriske var 8% og 3%. Man erfarte nevrotoksisitet ved 76% av behandlingsforløpene hvor pasienten hadde en eGFR under 60 ml/min, mot 8% når pasientens eGFR var over 60 ml/min. I 95% av tilfellene ble det gitt tre gram cytarabin per m 2 . Det rapporteres også fatal nevrotoksisitet hos en pasient med serumkreatinin på 2,4 mg/dL (212,2 mikromol/L) behandlet med cytarabin 0,5 gram/m 2 - en dose som ikke var ventet å skulle medføre slik reaksjon (1).

Forfatterne forklarer sammenhengen mellom nyrefunksjon og nevrotoksisitet ved at 90-96% av cytarabin utskilles renalt som den inaktive metabolitten uracil arabinosid (Ara-U). Ara-U er en potent hemmer av enzymet cytidin deaminase, som omdanner cytosin arabinosid trifosfat (Ara-CTP) til Ara-U. Dersom redusert nyrefunksjon medfører forhøyet nivå av Ara-U i plasma, vil hemming av cytidin deaminase derfor også gi forhøyet nivå av Ara-CTP, og det er Ara-CTP som anses å ha nevrotoksisk effekt (1).

Forfatterne anbefaler dosereduksjon når pasienter med nedsatt nyrefunksjon skal behandles med høydose cytarabin, men gir ikke nærmere informasjon om dette. I en artikkel publisert av samme forskergruppe i 1997 oppgis det imidlertid at man på det aktuelle sykehuset fra 1989 innførte en dose-justeringsalgoritme som innebar at pasienter med serumkreatinin mellom 1,5 og 2,0 mg/dL (132,6 - 176,8 mikromol/L) eller en økning av serumkreatinin på mellom 0,5 og 1,2 mg/dL (44,2 - 106,1 mikromol/L), fikk cytarabindosen redusert til 1 gram/m 2 . For pasienter med serumkreatinin over 2,0 mg/dL (176,8 mikromol/L) eller en økning på mer enn 1,2 mg/dL (106,1 mikromol/L), ble cytarabindosen redusert til 0,1 gram/m 2 /døgn gitt som kontinuering infusjon (2). Denne algoritmen er også beskrevet i Micromedex, og er ett av to dosejusteringsregimer referert i Lexi-comp (3, 4). Det andre regimet ble beskrevet av Kintzel og Dorr i 1995, og innebærer 40% dosereduksjon ved kreatininclearence mellom 46-60 ml/min og 50% dosereduksjon ved kreatininclearence mellom 31-45 ml/min. Ved kreatininclearence under 30 ml/min anbefales det at man vurderer å bytte til et annet legemiddel (5).

Konklusjon
To tabeller for dosejustering av høydose cytarabin ved nedsatt nyrefunksjon er beskrevet i Lexi-comp og i teksten over. Dosejusteringene i disse er betinget av forhøyet risiko for nevrotoksisitet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Referenser:
  1. Damon LE, Mass R et al. The association between high-dose cytarabine neurotoxicity and renal insufficiency. J Clin Oncol 1989; 7(10): 1563-8.
  2. Smith GA, Damon LE et al. High-dose cytarabine dose modification reduces the incidence of neurotoxicity in patients with renal insufficiency. J Clin Oncol 1997; 15(2): 833-9.
  3. Klasco RK, editor. Cytarabine (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Sist endret: 4. Juni 2012).
  4. Lexi-drugs in Lexicomp. Cytarabin. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. juli 2012).
  5. Kintzel PE, Dorr RT. Anticancer drug renal toxicity and elimination: dosing guidelines for altered renal function. Cancer Treat Rev 1995; 21(1): 33-64. Review.