Anakinra, svangerskap, amming og vaksinasjon
Fråga: Hva finnes av informasjon om bruk av anakinra under svangerskap og amming? Kan barnet følge vanlig vaksineprogram dersom mor har brukt anakinra i svangerskapet? Hva om mor også skal amme? Pasienten bruker medikamentet, sammen med kolkisin, grunnet idiopatisk residiverende perikarditt med alvorlig oppbluss ved forsøk på seponering.
Svar: Anakinra og svangerskap Det er svært begrenset erfaring med bruk av anakinra under svangerskap. De kilder som omtaler problemstillingen anbefaler derfor tilbakeholdenhet. Dyrestudier i rotter og kaniner med inntil 100 ganger human dose anakinra indikerer ikke risiko for strukturelle misdannelser. Interleukin-1 reseptorantagonister (IL-1ra) er videre naturlig forekommende cytokiner og har trolig en beskyttede effekt på fosteret i forhold til mors immunresponsmekanismer. Det er derfor lite trolig at alminnelige doser skulle skade fosteret. En in vitro-studie på humane morkaker fra friske kvinner som hadde gjennomgått keisersnitt fant minimal transplacental overgang av anakinra. Dette fremstår rimelig tatt i betraktning anakinras molekylvekt på 17300 dalton, men står likevel i kontrast til studier i kaniner, som viste en viss transplacental overgang. Inntil mer data foreligger er det like fullt generelt tryggest å unngå bruk under graviditet (1-5).
I en kasuistikk fra 2009 beskrives en kvinne med Stills sykdom med debut i voksen alder (AOSD) som brukte anakinra 100 mg/dag gjennom hele svangerskapet. Barnet som ble født til termin var 46 cm, veide 2700 gram og var således noe vekstretardert, men ellers friskt. Intrauterin veksthemming er en kjent komplikasjon til Stills sykdom (6). I 2011 ble det publisert ytterligere to beskrivelser friske barn født av mødre med AOSD behandlet med anakinra gjennom svangerskapet. Den ene kvinnen fødte til termin et barn som veide 3100 gram og var 50 cm. Det andre barnet ble forløst ved keisersnitt i uke 36, veide 2800 gram og var 47 cm (7).
Anakinra og amming I kasuistikken fra 2009 beskrevet over, valgte kvinnen også å amme under fortsatt behandling med anakinra, og barnet viste jevn vekst og upåfallende psykomotorisk utvikling. Kvinnene beskrevet i artikkelen fra 2011 valgte å avstå fra amming (6, 7). På tross av høy molekylvekt utskilles endogene IL-1ra i brystmelk. Enkelte studier har vist høyere nivå i råmelken (kolostrum) enn på senere tidspunkt i ammingen. Det antas at det naturlige innholdet av IL-1ra bidrar til brystmelkens kjente antiinflammatoriske egenskaper. Studier av brystmelken hos kvinner med mastitt har også vist tydelig økt nivå av IL1-ra. Briggs mener den naturlige forekomsten av IL-1ra i brystmelken tilsier at mors bruk av anakinra ikke utgjør noen risiko for det diende barnet (1). Andre kilder er mer tilbakeholdne (3, 5, 8).
Anakinra og vaksine Generelt anbefaler RELIS at helsepersonell henvender seg til Folkehelseinstituttet ved spørsmål om vaksiner. Helsepersonell kan få rådgivning om vaksiner og vaksinasjon mandag-fredag kl 13.00-14.30. Telefon: 21 07 70 00 (sentralbord).
Barnevaksinasjonsprogrammet innebærer vaksinasjon mot difteri, stivkrampe, kikhoste, poliomyelitt, Hib-infeksjon (DTP-IPV-Hib) og pneumokokksykdom ved tre, fem og tolv måneders alder. Vaksine mot meslinger, kusma og røde hunder (MMR) gis ved 15 måneders alder.
Vaksinering av immunsupprimerte Graden av immunsuppresjon er avgjørende for hvordan pasienten responderer på vaksiner, men responsen varierer også avhengig av årsaken til nedsatt immunforsvar. Responsen mot difteri-, tetanus- og inaktivert poliovaksine er oftest god. Responsen på influensavaksine, Hib-vaksine, hepatitt B vaksine og pneumokokkvaksine er langt mer usikker og ofte dårlig. I noen tilfeller kan pneumokokk-konjugatvaksine være mer effektiv enn polysakkaridvaksine. Kliniske studier på effekten av vaksinasjon av immunsupprimerte har i hovedsak vært gjort hos HIV-infiserte eller benmargstransplanterte personer. Hvordan vaksiner virker ved andre ervervede immunsvikttilstander er mindre kjent, og det er svært lite kunnskap om effekt av vaksiner hos personer med medfødte immundefekter (9).
Legemidler som påvirker immunsystemet kan ha betydning i forhold til alle levende vaksiner, i det risikoen for generalisert vaksine(virus)-infeksjon øker når immunsystemet svekkes. Det anbefales at vaksinasjon med levende vaksiner i størst mulig utstrekning fullføres i god tid før immunsupprimerende behandling påbegynnes og levende vaksiner bør ikke gis før tidligst seks uker etter avsluttet immunsuppressiv behandling. En nytte-risiko-vurdering må likevel legges til grunn, og herunder må det vurderes om den immunsupprimerte har spesielt behov for den beskyttelsen vaksinen gir, om vaksinen kan skade personen og om vaksinen vil ha effekt. Inaktiverte (ikke-levende) vaksiner innebærer ikke noen økt risiko for pasienter med nedsatt immunforsvar. Det kan imidlertid være behov for flere doser og/eller høyere dosering. Levende bakterie- eller virusvaksiner kan i uheldige tilfeller gi alvorlig infeksjon hos pasienter med nedsatt immunforsvar og er derfor som hovedregel kontraindisert. I praksis vil sykdommene alltid være farligere enn vaksinen, og hvis smitterisikoen er stor må dette veies mot risikoen ved vaksinasjon (9).
DTP-IPV-Hib og pneumokokk-vaksine Alle disse vaksinene som gis i løpet av barnets første leveår er inaktiverte (ikke-levende) vaksiner og innebærer derfor ingen økt risiko selv om barnet skulle ha nedsatt immunforsvar som følge av mors bruk av anakinra og kan derfor gis som normalt. Responsen mot difteri-, tetanus- og inaktivert poliovaksine er oftest uansett god. Responsen på influensavaksine, Hib-vaksine, og pneumokokkvaksine er mer usikker, men dette rokker ikke ved anbefalingen om å gi vaksinene som normalt (9).
MMR-vaksine Siden risikoen for å smittes med meslinger, kusma og røde hunder er liten i Norge, skal pasienter med nedsatt immunforsvar som hovedregel ikke ha MMR. Vaksinasjon av personer i nærmiljøet (søsken) er imidlertid ekstra viktig. Det er aldri registrert smitte av vaksinevirus fra mesling-, kusma- eller rubellavaksinerte til husstandsmedlemmer. Vaksinasjonsbehovet bør revurderes før opphold i land der meslinger er vanligere enn i Norge (9). MMR-vaksinen gis først ved femten måneders alder og RELIS vurderer derfor at den aktuelle pasienten da kan få vaksinen som normalt. På dette tidspunktet utgjør ikke mors bruk av anakinra i svangerskapet eller en eventuell tilførsel av anakinra gjennom morsmelk noen risiko for påvirkning av barnets immunforsvar.
RELIS har ikke funnet beskrevet vaksinering hos barn av mødre behandlet med anakinra. Flere kilder refererer et fatalt tilfelle av disseminert mykobakterieinfeksjon hos et barn som fikk BCG-vaksine ved tre måneders alder. Barnets mor var gjennom hele graviditeten behandlet med infliksimab, men immunstatus hos barnet var ikke kjent. De fleste tilfeller av disseminert BCG er rapportert hos immunkompromitterte pasienter. Siden det ikke ble avdekket tuberkulosetilfeller hos barnets familie eller øvrige kontakter, ble dødsårsaken av patologen vurdert som et sjeldent tilfelle av BCG-infeksjon som komplikasjon til BCG-vaksinen. Djokanovic angir at bruk av levende virusvaksiner er kontraindisert hos pasienter som behandles med biologiske legemidler og viser til retningslinjer fra World Congress of Gastroenterology (WCOG) som anbefaler at barn eksponert for biologiske legemidler in utero ikke får levende vaksine før det biologiske legemidlet ikke lenger er detekterbart i barnets blod, hvilket kan ta flere måneder. Det presiseres at ingen av kildene omtaler anakinra (10, 11).
KONKLUSJON Det er svært begrenset erfaring med bruk av anakinra under svangerskap og amming. Det er tvilsomt at alminnelige doser skulle skade fosteret, men inntil mer data foreligger er det like fullt tryggest å unngå bruk under graviditet. Den naturlige forekomsten av IL-1ra i brystmelken tilsier at mors bruk av anakinra ikke utgjør noen risiko for det diende barnet, men også når det gjelder amming anbefaler flere kilder tilbakeholdenhet på grunn av en potensiell effekt på barnets immunsystem. Vaksinene som inngår i barnevaksinasjonsprogrammet i løpet av barnets første leveår er alle inaktiverte (ikke-levende) vaksiner og innebærer derfor ingen økt risiko selv om barnet skulle ha nedsatt immunforsvar som følge av mors bruk av anakinra. MMR-vaksinen er en levende vaksine, men gis først ved femten måneders alder. På dette tidspunktet utgjør ikke mors bruk av anakinra i svangerskapet eller en eventuell tilførsel av anakinra gjennom morsmelk noen risiko for påvirkning av barnets immunforsvar. RELIS vurderer derfor at den aktuelle pasienten kan følge barnevaksinasjonsprogrammet som normalt, selv om mor har brukt anakinra i svangerskapet og også om hun velger å amme.
Referenser:- Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2011; 9th ed.: 77-9.
- Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. Anakinra. http://www.janusinfo.se/v/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Sist endret: 4. oktober 2011).
- Makol A, Wright K et al. Rheumatoid arthritis and pregnancy: safety considerations in pharmacological management. Drugs 2011 Oct 22; 71(15): 1973-87.
- Ostensen M, Förger F. Treatment with biologics of pregnant patients with rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2011; 23(3): 293-8.
- Temprano KK, Bandlamudi R et al. Antirheumatic drugs in pregnancy and lactation. Semin Arthritis Rheum 2005; 35(2): 112-21.
- Berger CT, Recher M et al. A patient's wish: anakinra in pregnancy. Ann Rheum Dis 2009; 68(11): 1794-5.
- Fischer-Betz R, Specker C et al. Successful outcome of two pregnancies in patients with adult-onset Still's disease treated with IL-1 receptor antagonist (anakinra). Clin Exp Rheumatol 2011; 29(6): 1021-3.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G8 Amming og legemidler. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 27. mars 2012).
- Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsboka. 1.8 Vaksinasjon og sykdom. http://www.fhi.no/artikler/?id=68727. (Sist oppdatert: 13. juni 2008)
- Djokanovic N, Klieger-Grossmann C et al. Safety of infliximab use during pregnancy. Reprod Toxicol 2011; 32(1): 93-7.
- Mahadevan U, Cucchiara S et al. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn's and Colitis Organisation: pregnancy and pediatrics. Am J Gastroenterol 2011; 106(2): 214-23.