Frågedatum: 2012-12-10

RELIS database 2012; id.nr. 4439, RELIS Midt-Norge

Fedmekirurgi (sleeve-gastrektomi) og buprenorfin eller metadon brukt i LAR-behandling

Fråga: Rusmisbruk er sagt å være en kontraindikasjon mot fedmekirurgi, men ved Obesitaspoliklinikken ved St. Olavs Hospital ønsker man å tilby operasjon med sleeve-gastrektomi til pasienter i legemiddelassistert rehabilitering (LAR) med dokumentert russtabilitet. Vil slik fedmekirurgi kunne påvirke opptak, metabolisme eller effekt av medikamenter brukt i LAR, som metadon og buprenorfin?

Svar: Fedmekirurgi kan grovt sett deles inn i restriktive prosedyrer (innsnevring av magesekk), malabsorptive prosedyrer (fjerning eller bypassing av deler av tynntarmen), eller prosedyrer som kombinerer disse. Roux-en-Y gastrisk bypass er det vanligste fedmekirurgiske inngrepet, og er en kombinert restriktiv-malabsorptiv metode, som generelt vil ha stort potensial til å endre biotilgjengeligheten av legemidler. Den restriktive komponenten innebærer endringer av pH i magesekken, raskere ventrikkeltømming og mindre kontakt med enzymer i magesekkslimhinnen. Den malabsorptive komponenten innebærer redusert slimhinneoverflate i tynntarmen, som kan føre til lavere legemiddelopptak, men også tap av visse enzymer i tarmveggen som bryter ned enkelte legemidler og faktisk kan føre til økt biotilgjengelighet av disse. Nettoeffekten av fedmekirurgien på biotilgjengeligheten av legemidler avhenger altså av operasjonsmetode og egenskaper ved legemidlet, og har vist seg å være vanskelig å forutse ut fra teoretiske betraktninger. Gode empiriske data foreligger kun for et fåtall medikamenter (1).

Gastric sleeve, eller sleeve-gastrektomi, er en relativt nylig introdusert operasjonsmetode som innebærer langt mindre dramatiske endringer i mage/tarm-kanalens anatomi og fysiologi enn gastrisk bypass. Inngrepet består av at man fjerner store deler av magesekkens store kurvatur, slik at man står igjen med en rørformet magesekk ("sleeve") med et volum på 60-80 ml. Pylorus er intakt, og tynntarmen berøres ikke. Et slikt inngrep har betydelig lavere potensial enn gastrisk bypass for å endre biotilgjengeligheten av legemidler (2). Raskere ventrikkeltømming, mulig økt pH i gjenværende magesekk og redusert mengde av visse enzymer i mageslimhinnen kan imidlertid endre biotilgjengeligheten for enkelte stoffer.

Det er ikke funnet studier som vurderer absorpsjon, metabolisme eller effekt av metadon eller buprenorfin etter sleeve gastrektomi. Det er publisert én studie hvor én kvinne behandlet med imatinib for myeloid leukemi fikk en 40-60 % reduksjon av serumkonsentrasjonen etter sleeve-gastrektomi (3). I følge preparatomtalen absorberes imatinib raskt og tilnærmet fullstendig (4a), likevel så man altså i dette tilfellet en markert redusert absorpsjon. Overførbarheten av dette funnet til andre legemidler er ukjent. En annen studie har undersøkt etanolnivåer i utåndingsluft (blåsetest) hos en gruppe pasienter før og etter sleeve-gastrektomi. Her ble det funnet en markert økning i biotilgjengeligheten av etanol etter inngrepet (5). Funnet kan forklares med redusert presystemisk metabolisme av etanol i magesekken etter gastrektomi, både som følge av raskere ventrikkeltømming og redusert mengde av enzymet alkohol dehydrogenase i ventrikkelslimhinnen.

En gruppe har utarbeidet en in vitro-modell for testing av endret biotilgjengelighet av legemidler etter ulike typer fedmekirurgi. Sleeve-gastrektomi hadde i følge denne modellen liten betydning for absorpsjonen av testlegemidlene. Metadon eller buprenorfin var imidlertid ikke blant de legemidlene som ble testet (2).

Buprenorfin har svært lav biotilgjengelighet ved peroralt inntak på grunn av utstrakt førstepassasjemetabolisme i tarmvegg og lever innen legemidlet når den systemiske sirkulasjonen. Buprenorfin administreres derfor som sublingualtabletter (Subutex eller Suboxone, som er et kombinasjonspreparat av buprenorfin og nalokson). Legemidlet tas da opp gjennom munnslimhinnen og omgår i stor grad førstepassasjemetabolisme (4b). Ut fra dette er det ingen grunn til å forvente at sleeve-gastrektomi påvirker opptak, metabolisme eller effekt av buprenorfin brukt i LAR-behandling.

Metadon absorberes relativt raskt etter peroralt inntak og har en biotilgjengelighet på ca. 80 % (4c). Metadon er et alkalisk stoff, noe som betyr at det absorberes best under forhold med relativt høy pH, siden stoffet da vil foreligge i sin ikke-ioniserte form og dermed lettere passere biologiske membraner. Økt gastrisk pH kan derfor tenkes å fremskynde absorpsjonen av metadon, siden det da raskere vil oppstå et alkalisk miljø i tynntarmen etter ventrikkeltømming. Man kan også tenke seg at dette vil øke biotilgjengeligheten noe, men siden biotilgjengeligheten er høy fra før, vil denne økningen sannsynligvis være liten. Teoretisk vil dette kunne resultere i raskere og høyere maksimumskonsentrasjoner av metadon etter inntak hos pasienter som har gjennomgått sleeve-gastrektomi, mens den totale medikamentbelastningen sannsynligvis ikke vil endres så mye. I en rottestudie så man en betydelig økning i maksimumskonsentrasjonen av metadon etter å ha økt gastrisk pH ved å administrere omeprazol til rottene. Dette var også assosiert med økte farmakodynamiske effekter av metadon (større tendens til respirasjonsdepresjon) (6).

Serumkonsentrasjonsmålinger er tilgjengelig for både buprenorfin og metadon, og kan være til støtte ved dosetitrering. I forbindelse med fedmekirurgi kan det anbefales å måle serumkonsentrasjonen av det aktuelle medikamentet i stabil fase før operasjonen, slik at man har en utgangsverdi å sammenlikne med etter operasjonen. Siden det finnes lite eller ingenting av kliniske data på LAR-medikamenter i forbindelse med fedmekirurgi fra før, vil det være av stor interesse hvis legemiddeldosering- og effekt, serumkonsentrasjoner og farmakokinetiske data registreres og publiseres.

KONKLUSJON
Sleeve-gastrektomi vil generelt ha lavere potensial for å gi endringer i biotilgjengelighet av legemidler enn gastrisk bypass, men det foreligger sparsomt med empiriske data, og data for medikamentene som benyttes i LAR-behandling mangler helt. Man vil kunne se raskere ventrikkeltømming, økt gastrisk pH og lavere mengde av enzymer som normalt finnes i mageslimhinnen, blant annet alkohol dehydrogenase. Ut fra teoretiske betraktninger og data fra dyrestudier kan man forvente noe raskere opptak og høyere maksimalkonsentrasjon av metadon etter inngrepet. Buprenorfin administreres sublingualt, og forventes ikke å påvirkes av inngrepet. En studie har vist økt biotilgjengelighet og høyere maksimalkonsentrasjon av etanol hos pasienter som har gjennomgått sleeve-gastrektomi. Dette kan være relevant hos pasienter med rushistorikk, siden raske konsentrasjonsøkninger av rusmidler kan øke ruseffekten, og muligens være forbundet med økt russug hos tidligere rusmisbrukere.

1. Edwards A, Ensom MHH. Pharmacokinetic effects of bariatric surgery. Ann Pharmacother 2012; 46: 130-6.
2. Darwich AS, Pade D et al. A mechanistic pharmacokinetic model to assess modified oral drug bioavailability post bariatric surgery in morbidly obese patients: interplay between CYP3A gut wall metabolism, permeability and dissolution. J Pharm Pharmacol 2012; 64(7): 1008-24.
3. Pavlovsky C, Egorin MJ et al. Imatinib mesylate pharmacokinetics before and after sleeve gastrectomy in a morbidly obese patient with chronic myeloid leukemia. Pharmacotherapy 2009; 29(9): 1152-6.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). a. Glivec (Sist endret: 21. februar 2012), b. Suboxone (Sist endret: 16. september 2011), c. Metadon (Sist endret: 17. april 2012). http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok
5. Maluenda F, Csendes A et al. Alcohol absorption modification after a laparoscopic sleeve gastrectomy due to obesity. Obes Surg 2010; 20: 744-8.
6. de Castro J, Aguirre C. The effect of changes in gastric pH induced by omeprazole on the absorption and respiratory depression of methadone. Biopharm Drug Dispos 1996; 17: 551-63.