Citalopram og langtidsbivirkninger
Fråga: En pasient i 50-årene med tilbakevendende depresjon har blitt behandlet med citalopram (Cipramil) 10 mg/dag (tidligere noen år 20 mg/dag). I det siste året har pasienten hatt anfall/synkope/nærsynkope. Pasienten har blitt utredet, men det er ikke funnet hjertearytmi eller tegn til annen hjertesykdom. Legen mistenker at symptomene mest sannsynlig er av psykogen art. Hva mener RELIS om å behandle med citalopram i lav dose over flere år med tanke på hjerte- og eventuelle andre langtidsbivirkninger?
Svar: Ved behandling med citalopram ses den antidepressive effekten vanligvis etter 2-4 uker. Behandlingen er symptomatisk, og vedlikeholdsbehandlingen bør fortsette i seks måneder, eller så lenge som depresjonen erfaringsmessig ville ha vart uten behandling, for å forhindre tilbakefall. Hos pasienter med tilbakevendende unipolare depressive episoder kan behandlingen vare i flere år for å forebygge nye episoder (1). Bivirkningene som er observert etter inntak av citalopram, er generelt milde og forbigående. De er mest vanlige i den første eller andre uken av behandlingen og vil normalt avta når depresjonen bedres (1).
I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for citalopram (Cipramil) angis synkope som en kjent, mindre vanlig (<1%) bivirkning (1). I Verdens helseorganisasjon (WHO) sin internasjonale bivirkningsdatabase* er det i perioden 1988 til 2013 over 300 rapporter på synkope hos pasienter behandlet med citalopram. 1/3 av disse er meldt fra USA (2).
Citalopram og hjertebivirkninger
I et bivirkningsoppslagsverk angis at det har vært noe bekymring rundt citalopram og kardiovaskulær risiko, hvor dyrestudier har vist effekt på hjertets ledningsevne. Disse effektene oppstår vanligvis ved høye doser/overdose, hvor blant annet forlengelse av QT-intervall har blitt registrert (3, 4). Hjerteabnormaliteter er sett også ved terapeutiske doser (3). Daglig maksimaldose for citalopram er nå 40 mg for voksne og 20 mg hos eldre og pasienter med redusert leverfunksjon (4).
Citalopram angis å ha en gunstigere hjerte-sikkerhetsprofil enn trisykliske antidepressiva (TCA) i terapeutisk område. Korrigert QT-intervall forlengelse og hjertearytmier har ikke tidligere blitt rapportert i forbindelse med bruk av citalopram unntatt ved overdose, unormale elektrolyttverdier, eller nyre-eller leversvikt (5).
En artikkel beskriver en kasuistikk hvor en 40-år gammel kvinne som ble behandlet med citalopram kom på akuttmottaket etter to episoder av synkope. Ved den første episoden mistet hun bevisstheten og falt ned en trapp. Episoden ble innledet av tre dager med svimmelhet og hjertebank. Hun fortsatte å ha perioder med svimmelhet og opplevde igjen en episode med synkope. EKG viste forlenget QT-intervall. Pasienten hadde flere episoder med Torsades de Pointes under sykehusoppholdet. Selv om de fleste av disse var asymptomatiske, hadde hun en gjentakelse av synkope. Pasienten hadde en lang historie med depresjon som hadde blitt behandlet med fluoksetin. Fire uker før aktuelle hendelser, hadde pasienten byttet til citalopram 40 mg to ganger daglig på grunn av forverring av depresjonen. Citalopram ble etter det aktuelle seponert og pasientens tilstand bedret seg (5).
Det har vært flere studier og rapportert om tilfeller av hjertearytmier og dødsfall relatert til citalopram, men disse er rapportert hos pasienter med overdose av citalopram, eller i kombinasjon med andre antidepressive og antiarytmiske midler. Citalopram-indusert QT-intervall forlengelse og fatal arytmi antas å skyldes en av citaloprams metabolitter, didemetylcitalopram. Dose citalopram som kan gi livstruende arytmier hos mennesker er omtrent 240 mg, noe som er seks ganger den maksimalt anbefalte dose (5).
Citalopram og langtidsbivirkninger
RELIS har tidligere utredet bivirkninger av selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) ved langtidsbruk (6). Følgende oppsummeres:
Det er publisert kasuistikker som beskriver akatisi-lignende symptomer i form av uro, rastløshet, agitasjon, økt respons på eksterne stimuli, konsentrasjonsproblemer og søvnproblemer som oppsto hos to pasienter etter kontinuerlig behandling med fluoksetin 20 mg/døgn i 6 og 10 år. Symptomene gikk tilbake ved nedtrapping og seponering av fluoksetin. Det er også publisert en serie på seks kasuistikker som beskriver en kronisk irritabel og dysforisk tilstand hos pasienter med bipolar lidelse. Dette utviklet seg etter 2-6 års behandling med forskjellige antidepressiva (ikke bare SSRI-preparater). Tilstanden vedvarte hos alle pasientene i 2-10 måneder etter seponering av det antidepressive legemidlet. Forfatterne av begge publikasjonene spekulerer i om langtidseksponering for preparater som øker serotoninkonsentrasjonen kan gi sent innsettende bivirkninger på grunn av adaptive mekanismer.
En studie basert på rapporter til en svensk bivirkningsdatabase har vist at mange mistenkte bivirkninger kan oppstå mange måneder (>6) etter oppstart med SSRI. Disse inkluderte ekstrapyramidale symptomer, myoklonier, migrene, angst, forvirring, hallusinasjoner, depersonalisering, hypomani/mani, amnesi, mareritt, redusert konsentrasjon, agitasjon, eufori, patologisk rus, kvalme, diare, stigning i leverenzymer, utslett, kløe og fotosensibilisering.
Vanlige bivirkninger av SSRI-preparater som i stor grad persisterer under behandlingen, er seksuell dysfunksjon og vektøkning. Seksuell dysfunksjon er en vanlig bivirkning ved SSRI-behandling, og har vært rapportert hos opptil 70% av pasientene. Det finnes ikke data som viser forskjell i forekomst av seksuell dysfunksjon blant forskjellige SSRI-preparater. Betydelig vektøkning (>7%) ble rapportert hos 10% av pasientene etter 2,5 år med SSRI-behandling i en prospektiv studie. Sertralin og fluoksetin hadde mindre tendens til å gi vektøkning enn fluvoksamin, paroksetin og citalopram, men forskjellen var ikke statistisk signifikant.
SSRI-preparater øker blødningsfaren ved å svekke blodplatefunksjonen. Denne risikoen vil vedvare så lengen pasienten bruker preparatet. Det er vist at pasienter som bruker SSRI-preparater har større risiko for GI-blødninger, spesielt i kombinasjon med NSAIDs.
KONKLUSJON
Synkope er en kjent, men mindre vanlig bivirkning av citalopram. Den aktuelle pasienten behandles med en lav dose citalopram og RELIS vurderer derfor at det svekker en mulig årsakssammenheng mellom citalopram og pasientens symptomer, men det kan likevel ikke utelukkes. Kasuistikker som omhandler forlenget QT-intervall og arytmi har blitt publisert, men disse effektene oppstår vanligvis ved høye doser/overdose med citalopram. De fleste bivirkninger av SSRI-preparater er forbundet med oppstart eller doseøkninger og går over i løpet av 1-2 uker. Seksuell dysfunksjon og vektøkning er viktige unntak.
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cipramil. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 23. mai 2013).
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 10. juni 2013.
- Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol. 2: 794-7.
- Statens legemiddelverk. Høye doser citalopram kan gi hjertebivirkninger. (Publisert 20. februar 2012).
- Deshmukh A, Ulveling K et al. Prolonged QTc Interval and Torsades de Pointes Induced by Citalopram. Tex Heart Inst J. 2012; 39(1): 68-70.
- RELIS database 2006; spm.nr. 2073, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)