Metylfenidat hos multimorbid pasient
Fråga: En jente har polycystisk nyresykdom med alvorlig redusert nyrefunksjon (GFR 27 ml/min). Hun har også sekundær leveraffeksjon med sannsynlig begynnende levercirrhose, samt en rekke andre tilstander (nefrogen osteopati, cøliaki, mulig kronisk pankreatitt og splenomegali). Utredning ved BUP har konkludert med ADHD, og det er indikasjon for medikamentell behandling, fortrinnsvis metylfenidat. Er dette forsvarlig ut fra pasientens multimorbiditet, og må det tas spesielle forholdsregler?
Svar: Pasientens multimorbiditet kan tenkes å påvirke farmakokinetikken til legemidler på flere måter. Redusert nyrefunksjon vil redusere eliminasjonen av legemidler som utskilles via nyrene. Levercirrhose vil kunne redusere legemiddelmetabolismen, både på grunn av portal hypertensjon med shunting av blod utenom leveren (hvor hoveddelen av legemiddelmetabolismen finner sted), men også på grunn av redusert mengde av legemiddelmetaboliserende enzymer, i hovedsak cytokrom P450-systemet. Det siste inntrer i liten grad før det har utviklet seg manifest syntesesvikt i leveren, uttrykt ved spontan økning i INR eller lav albumin. Lave albuminnivå kan oppstå både ved syntesesvikt i leveren og albumintap i nyrene ved kronisk nyresykdom, og kan i seg selv medføre farmakokinetiske endringer, da en økning i "fri fraksjon" vil kunne gi økt farmakologisk effekt, men også raskere eliminasjon, av høygradig proteinbundne legemidler (1).
Metylfenidat har kort halveringstid, og elimineres hovedsakelig ved metabolisme via esterase-enzymer som finnes i blodbanen. Hovedmetabolitten ritalinsyre er ikke farmakologisk aktiv. Eliminasjonen av metylfenidat er altså ikke direkte avhengig verken av nyrefunksjon eller leverfunksjon. Metylfenidat er også i liten grad bundet til plasmaproteiner, slik at endringer i albuminnivå vil påvirke effekt og farmakokinetikk lite. I den norske, godkjente preparatomtalen (SPC) angis at det ikke finnes erfaring med bruk av metylfenidat ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon, men bruk ved disse tilstandene er ikke kontraindisert (2). I en internasjonal, anerkjent medikamentdatabase angis at nyre- og leverfunksjonsnedsettelse trolig ikke medfører behov for dosejustering, selv om adekvate studier av dette mangler (3). Metylfenidat har lite potensial for interaksjoner med andre legemidler (4).
Atomoksetin og dekstroamfetamin er alternative medikamenter til behandling av ADHD, og er heller ikke kontraindiserte ved pasientens tilstander. Atomoksetin elimineres ved levermetabolisme via enzymet CYP2D6. En viss reduksjon i eliminasjon må påregnes ved leversvikt og/eller portal hypertenjon med økt shunting av blod. I den godkjente preparatomtalen anbefales 50% dosereduksjon ved moderat nedsatt leverfunksjon og 75% dosereduksjon ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, mens redusert nyrefunksjon ikke medfører behov for dosereduksjon (5). Atomoksetin har stor farmakokinetisk variabilitet, blant annet grunnet metabolismen via enzymet CYP2D6, som er gjenstand både for genetisk polymorfisme og mange medikamentinteraksjoner (4,5). Dekstroamfetamin elimineres dels uendret via nyrene og dels via levermetabolisme, og både redusert nyre- og leverfunksjon vil kunne medføre økt legemiddeleksponering og behov for dosejusteringer. I tillegg er nyreeliminasjonen av dekstroamfetamin avhengig av urinens pH, og vil kunne påvirkes betydelig av variasjoner i urinens pH som følge av nyresvikt og/eller medisinering (6).
Serumkonsentrasjonsmålinger kan være en nyttig støtte ved usikkerhet rundt dosering, og er tilgjengelig både for metylfenidat, atomoksetin og dekstroamfetamin ved Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital. For metylfenidat og atomoksetin anbefales prøvetaking 4-8 timer etter siste doseinntak, mens ved bruk av dekstroamfetamin bør prøven tas medikamentfastende om morgenen.
En multimorbid pasient kan være mer sårbar for bivirkninger. Alle de aktuelle medikamentene ved ADHD kan for eksempel gi hypertensjon og redusert appetitt, som begge kan tenkes å være spesielt uheldig hos den aktuelle pasienten. Bivirkninger bør derfor overvåkes nøye. Hvis pasienten har hypertensjon sekundært til sin nyresykdom bør det utvises ekstra forsiktighet. Ved eventuell utvikling av manifest leversvikt må man også være oppmerksom på økt risiko for sentralnervøse bivirkninger og leverencefalopati ved bruk av CNS-aktive medikamenter (1).
Konklusjon
Pasientens mange tilstander utgjør ingen kontraindikasjon mot ADHD-medikamenter. Metylfenidat fremstår som et naturlig førstevalg. Det er begrenset erfaring med bruk av metylfenidat hos barn med nyresvikt og/eller leversvikt, men ut fra teoretiske betraktninger forventes ingen vesentlige farmakokinetiske konsekvenser av slik organsvikt. Det vil likevel være tilrådelig med lav oppstartdose og forsiktig opptrapping under nøye klinisk kontroll. Ved bruk av atomoksetin eller dekstroamfetamin er det større grunn til å forvente redusert eliminasjon, som kan gi behov for dosereduksjon. Serumkonsentrasjonsmålinger kan brukes som beslutningsstøtte ved usikkerhet rundt dosering.
- Spigset O. Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2645-6.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Concerta. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 13. mars 2013).
- Micromedex® 2.0 (electronic version). Methylphenidate (Drugdex System). http://www.micromedexsolutions.com/ (16. juli 2013).
- Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (16. juli 2013).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Strattera. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 5. juli 2013).
- Micromedex® 2.0 (electronic version). Dextroamphetamine (Drugdex System). http://www.micromedexsolutions.com/ (16. juli 2013).