Norwegian flag

Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hyperrefleksi med klonus av adalimumab og/eller ciklosporin



Fråga: En 30 år gammel kvinne med psoriasisartritt er tidligere behandlet med blant annet Sandimmun (ciklosporin) og Humira (adalimumab). Hun utviklet under denne behandlingen hyperrefleksi, med klonus i begge underekstremiteter. Hun er utredet av nevrolog med blant annet MR og spinalpunksjon uten funn, spesielt er det ingen tegn til demyelinisering. Nevrologen har likevel konkludert med at klonus er en sannsynlig bivirkning av adalimumab i dette tilfellet. Hudavdelingen har på sin side konkludert med at ciklosporin er den sannynlige årsaken, men beskrevet bivirkningen som (grov) tremor. Pasienten har persisterende symptomer, ett år etter seponering av ciklosporin og seks måneder etter seponering av adalimumab. Kan adalimumab og/eller ciklosporin forårsake irreversible nevrologiske bivirkninger i form av hyperrefleksi/klonus? Grunnet høy sykdomsaktivitet er det ønskelig å starte opp igjen med et biologisk legemiddel, fortrinnsvis en kombinasjon av etanercept (Enbrel) og ustekinumab (Stelara). Er dette forsvarlig med tanke på pasientens tidligere reaksjoner?

Svar: Basert på de to vurderingene som er gjort av pasienten er det vanskelig å si hva som egentlig er pasientens diagnose og følgelig også å vurdere en eventuell årsakssammenheng med ett eller flere av pasientens legemidler. Den ene vurderingen angir at pasienten har hyperrefleksi med klonus og mistenker adalimumab som årsak. Den andre vurderingen kaller pasientens symptomer grov tremor og mistenker ciklosporin som årsak. Hyperrefleksi og/eller klonus er ikke angitt som kjente bivirkninger i godkjent norsk preparatomtale (SPC) for verken adalimumab eller ciklosporin selv om begge legemidlene er assosiert med en rekke nevrologiske bivirkninger. Tremor er imidlertid angitt som mindre vanlig (0,1-1%) for adalimumab og vanlig (1-10%) for ciklosporin (1, 2).

I SPC for adalimumab er følgende nevrologiske bivirkninger angitt som kjent (1):
Svært vanlige (>10%): Hodepine
Vanlige (<10%): Parestesier (inkludert hypoestesi), migrene, kompresjon av nerverot
Mindre vanlige(<1%): Cerebrovaskulær sykdom, tremor, neuropati
Sjeldne (<0,1%): Multippel sklerose, demyeliniseringsforstyrrelser (optisk nevritt, Guillain-Barré syndrom)

I SPC for ciklosporin er følgende nevrologiske bivirkninger angitt som kjent (2):
Vanlige (<10%): Parestesi, tremor, hodepine, inkludert migrene
Mindre vanlige (<1%): Tegn til encefalopati som for eksempel konvulsjon, forvirring, desorientering, nedsatt mottagelighet, agitasjon, søvnløshet, synsforstyrrelser, kortikal blindhet, koma, parese, bevegelsesforstyrrelser
Sjeldne (<0,1%): Motorisk polyneuropati
Svært sjeldne (0,01%): Ødem i optisk disk, inkludert papillødem med mulig synssvekkelse, sekundært til benign intrakraniell hypertensjon

En eller flere nevrologiske bivirkninger har vært rapportert i opptil 39% av transplantasjonspasienter behandlet med ciklosporin. Vanligst rapporteres fin tremor, ikke grov tremor som er beskrevet for denne pasienten. Nevrotoksiske reaksjoner av ciklosporin forekommer hyppigere hos transplantasjonspasienter, men kan ikke utelukkes hos ikke-transplanterte. Ofte reduseres eller forsvinner nevrologiske bivirkninger av ciklosporin ved dosereduksjon eller seponering, men nevrologiske symptomer kan også vedvare selv lenge etter seponering (3, 4).

Kramper og epilepsi er rapportert anekdotisk for TNF-alfa-hemmerne etanercept, infliksimab og adalimumab. En eventuell mekanisme er ukjent, men tilstanden har vært reversibel etter seponering i disse kasuistikkene. Når det gjelder nevrologiske bivirkninger av TNF-alfa-hemmere er det spesielt fokus på og bekymring rundt demyelinisering, som regnes for å være en klasseeffekt for TNF-alfa-hemmere (5).

I Verdens helseorganisasjon (WHO) sin internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det kun et fåtall (under 10) rapporter der hyperrefleksi er satt i mulig sammenheng med samtidig adalimumab- eller ciklosporinbehandling. I tillegg er det et fåtall rapporter der klonus er satt i mistenkt sammenheng med ciklosporinbehandling. Det er betydelig flere rapporter (flere hundre) som setter tremor i mistenkt sammenheng både adalimumab- og ciklosporinbehandling (6). Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er imidlertid mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om den faktiske frekvensen av de meldte bivirkningene.

Den aktuelle pasienten har i løpet av de ti årene før hun første gang fikk adalimumab vært behandlet med etanercept (Enbrel), efalizumab (Raptiva), infliksimab (Remicade), og ustekinumab (Stelara) tilsynelatende uten at hun har hatt hyperrefleksi og/eller klonus i den perioden. Dette antyder at behandlingsforsøk med etanercept og ustekinumab kan vurderes.

KONKLUSJON
Det er vanskelig å vurdere hvorvidt pasientens symptomer, enten det er hyperrefleksi/klonus eller tremor, skyldes adalimumab og/eller ciklosporin eller andre forhold. Basert på tilgjengelig informasjon kan det heller ikke utelukkes at adalimumab og/eller ciklosporin har vært bidragende/utløsende for den aktuelle pasientens symptomer. Det er i praksis umulig å predikere om pasienten vil få en (lignende) reaksjon på etanercept og/eller ustekinumab basert på den foreliggende informasjonen om tidligere reaksjoner og usikkerheten i årsakssammenheng med tidligere legemiddelbehandling. Pasientens behandlings- og bivirkningshistorikk tilsier at hun uansett behandlingsvalg bør følges nøye.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Humira. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25. februar 2013).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sandimmun Neoral. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30. mars 2012).
  3. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs used in cancer &amp; immunology 2010: 459-62, 504-29.
  4. Aronson JK, editor. Meylers side effects of analgesics and anti-inflammatory drugs 2010: 373-6, 414-57.
  5. RELIS database 2010; spm.nr. 4308, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  6. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 23. juli 2013.