Frågedatum: 2013-08-15

RELIS database 2013; id.nr. 4737, RELIS Midt-Norge

Leuprorelin ved in vitro-fertilisering (IVF) - effekt og bivirkninger

Fråga: I Felleskatalogteksten for leuprorelin (Procren) er det oppført en rekke bivirkninger, noen alvorlige. Er bivirkningene doserelatert? Er leuprorelin et velutprøvd legemiddel ved IVF? Hva er de mest kjente bivirkningene ved IVF? Finnes det litteratur på hvorvidt bruk leuprorelin (lang protokoll) gir flere positive utfall enn ved kort regime (kun stimulering)?

Svar: Leuprorelin er en GnRH-analog med prostatakreft og endometriose som eneste godkjente indikasjoner. Dette innebærer at studiene som ligger til grunn for markedsføringstillatelsen og hvor bivirkningsinformasjonen i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) er hentet fra, er utført på disse pasientpopulasjonene (1). Felleskatalogteksten baseres på SPC-teksten, men kan avvike også når det gjelder omtale av bivirkninger. Felleskatalogteksten redigeres av produsenten og anses derfor som reklame.

Når legemidler brukes utenfor indikasjon er det sannsynlig at bivirkningsforekomsten vil kunne være annerledes. For leuprorelin er det naturlig å tenke seg at særlig eldre pasienter med langtkommen kreftsykdom vil kunne oppleve en lang rekke symptomer under behandling med leuprorelin som ikke vil være særlig relevante for unge kvinner i IVF-behandling. I så måte kan SPC for andre GnRH-agonister som buserelin og nafarelin, som har IVF som godkjent indikasjon, gi et vel så godt bilde av hva man kan forvente av bivirkninger også ved bruk av leuprorelin.

Når det gjelder forholdet mellom dose og bivirkningsrisiko er det for de fleste legemidler og bivirkninger slik at høyere dose øker risikoen for bivirkninger, men mange bivirkninger oppstår også ved lave doser og individuelle forhold og sårbarhet hos pasienten vil ofte være av betydning. Det er også viktig å være klar over at mange av bivirkningene som er oppført i preparatomtalen kan skyldes den underliggende sykdommen i seg selv og at det generelt vil være variasjon i hvordan ulike individer reagerer på tilførsel av hormonpreparater. Eksempelvis er det for leuprorelin oppført både forstoppelse og diaré, anoreksi og økt appetitt, hypertensjon og hypotensjon, bradykardi og takykardi, økt hodehårvekst og hårtap (1). Når slike motsatte reaksjoner er vanlig, må disse knyttes til variasjon i det enkelte individs reaksjon på hormontilførselen og ikke direkte effekt av det tilførte hormonet. Slike reaksjoner er nødvendigvis uforutsigbare.

GnRH-analoger, deriblant leuprorelin, har vært brukt i IVF-behandlingen siden 80-tallet og er således velutprøvd behandling. Etter en initial økning av gonadotropinfrigjøringen gir GnRH-agonister en vedvarende nedsatt østrogenfrigjøring, og de vanligste bivirkningene vil være forventede effekter av slik relativ østrogenmangel: hetetokter, tørre slimhinner, humørsvingninger, hodepine, nedsatt libido og, ved langtidsbruk, reversibelt bentap (2). Bruk av GnRH-analoger medfører også risiko for ovarialt hyperstimuleringssyndrom. I mild form vil dette gi buksmerter og kvalme, i alvorlige tilfeller ascites, pleura- og perikardeffusjon, hypovolemi, hemokonsentrasjon, hypotensjon og takykardi (3, 4).

Det er gjort flere studier som har sammenlignet ulike IVF-protokoller. I den foreløpig siste Cochrane-oversikten som kom i 2011, sammenlignet 17 av 29 inkluderte studier lang og kort protokoll. Her fant man at graviditetsraten var høyere (OR=1,5; 95% CI=1,16-1,93) ved bruk av GnRH-agonister i lang protokoll sammenlignet med kort protokoll. Om man fjernet studiene hvor det var tvil knyttet til randomiseringen, var imidlertid forskjellen ikke signifikant. Datamaterialet antydet også at lang protokoll ga et høyere antall oocytter, men funnet var ikke statistisk signifikant. Det presiseres at flere av studiene som inngikk i dette materialet var gamle, at det var anvendt ulike GnRH-agonister i ulike doseringsregimer og at det var variasjon i hvilke målparametre som var rapportert (5).

I følge en oversiktsartikkel fra 2002 er et viktig argument for bruk av lang protokoll, at dette hindrer tidlig LH-stigning og derved fører til at færre uttak må avbrytes. Bedre follikkelmodning gir et høyere antall oocytter, hvilket muliggjør bedre seleksjon (2).

I en meta-analyse sitert i UpToDate fant man at den relative risikoen for ovarialt hyperstimuleringssyndrom var 60% lavere (absolutt risikoreduksjon 4%) etter bruk av kort protokoll enn etter lang protokoll. Dette var ledsaget av en reduksjon i graviditetsraten på 16% (OR 0.84, 95% CI 0.75-0.94) (4).

KONKLUSJON
Leuprorelin er et velutprøvd legemiddel ved IVF og forventede bivirkninger vil i første rekke være knyttet til relativ østrogenmangel. IVF-regimer etter lang protokoll gir ifølge nyeste Cochrane-oversikt en noe høyere graviditetsrate enn regimer etter kort protokoll.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Procren. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 15. mai 2013).
2. van Loenen AC, Huirne JA et al. GnRH agonists, antagonists, and assisted conception. Semin Reprod Med 2002; 20(4): 349-64.
3. St. Olavs Hostpital, Fertilitetsseksjonen. Informasjonsskriv til pasienter (versjon 1.3). http://www.stolav.no/no/Om-oss/Avdelinger/Gynekologi/Fertilitetsseksjonen/94463/
4. Paulson R. In vitro fertilization. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/contents/in-vitro-fertilization (Sist oppdatert: 4. juni 2013)
5. Maheshwari A, Gibreel A et al. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 8. Art. No.: CD006919.