Medikamentutløst urinretensjon?
Fråga: Forespørsel fra farmasøyt på sykehus. Pasient født i 1939, innlagt på sykehus med redusert allmenntilstand og benign prostatahyperplasi med akutt urinretensjon. Tidligere sykdommer: hypertensjon, depresjon, cerebralt insult med ubetydelig sekvele (2013). Pasienten har i dagene før innleggelse brukt følgende medisiner: losartan (Losartan) 50 mg, acetylsalisylsyre (Albyl-E) 75 mg, dipyridamol (Persantin Retard) 200 mg x 2, atorvastatin (Lipitor) 40 mg, paracetamol (Paracet) 1 g x 4, bupropion (Wellbutrin Retard) 150 mg, venlafaksin (Efexor Depot) 37,5 mg (langsom opptrapping til 75 mg), fesoterodin (Toviaz), tamsulosin (Omnic). Det er sannsynlig at bupropion skulle avsluttes når terapeutisk effekt av venlafaksin var nådd. Pasienten opplyser om følgende ubehag/bivirkninger: slapphet, søvnighet, svimmelhet, nedsatte finmotoriske funksjoner (klarer ikke å skrive), munntørrhet og fall (som utløste innleggelse på sykehus). Farmasøyt lurer på om disse medikamentene og interaksjoner mellom disse kan ha forårsaket urinretensjonen, og eventuelt mekanismen(e) bak dette?
Svar: Flere av pasientens symptomer kan potensielt skyldes antikolinerge bivirkninger, som i første rekke vil tilskrives fesoterodin. Blærespesifikke antimuskarinerge legemidler, som fesoterodin, er forørvig oppført på STOPP-listen (Screening Tool of Older People’s potentially inappropriate Prescriptions) over potensielt uhensiktsmessige legemidler til eldre (1).
Aktuelle legemidler som kan gi urinretensjon
Urinretensjon er en av flere antikolinerge effekter av en rekke legemidler og eldre er spesielt følsomme for slike bivirkninger (2). Bivirkningen er doseavhengig og gjenspeiler legemidlenes antikolinerge virkning. Dermed er det også reversibelt ved seponering (3). Som følge av fesoterodins farmakologiske egenskaper, kan behandling medføre antimuskarine bivirkninger som urinretensjon. Urinretensjon kan oppstå etter langtidsbehandling med fesoterodin og er vanligere hos menn enn hos kvinner. Det angis at fesoterodin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med betydelig hindret blæretømming med fare for urinretensjon, som ved klinisk signifikant forstørret prostata på grunn av benign prostatahyperplasi. Etter markedsføring er det sett tilfeller av urinretensjon hvor kateterisering har vært nødvendig, vanligvis iløpet av den første behandlingsuken med fesoterodin. Dette er i hovedsak sett hos eldre mannlige pasienter (>65 år) som tidligere har hatt benign prostatahyperplasi. Hos pasienter med urinretensjon er fesoterodin kontraindisert (4). Endret vannlatingsfrekvens og/eller urinretensjon er i følge den godkjente preparatomtalen (SPC) for venlafaksin en kjent, mindre vanlig (<1%) bivirkning (5), mens urinretensjon angis som svært sjelden (<0,01%) bivirkning av bupropion (6). Urinretensjon er ikke en kjent bivirkning av pasientens øvrige legemidler.
Interaksjoner
Søk i Legemiddelverkets interaksjonsdatabase viser at samtidig bruk av fesoterodin og bupropion kan gi økt konsentrasjon av fesoterodin ved at bupropion hemmer metabolisme av den aktive metabolitten av fesoterodin via CYP2D6, og dermed økt risiko for bivirkninger. Dosebehovet av fesoterodin vil anslagsvis være 50% lavere i kombinasjon med bupropion. Samtidig bruk av bupropion og venlafaksin gir økt konsentrasjon av venlafaksin og aktiv metabolitt som følge av at bupropion også hemmer metabolisme av venlafaksin via CYP2D6. Dosebehovet av venlafaksin vil dermed være lavere i kombinasjon med bupropion. Interaksjonsgrad for begge de nevnte interaksjonene vil variere mye og dose fesoteroidn og venlafaksin bør tilpasses ut fra klinisk effekt og eventuelle bivirkninger (7).
Det kan for øvrig ikke utelukkes en additiv effekt i form av en farmakodynamisk interaksjon, og man bør være forsiktig med samtidig administrasjon av fesoterodin, venlafaksin og andre legemidler som har antikolinerge egenskaper ettersom dette kan medføre uttalte terapeutiske følger og bivirkninger (for eksempel urinretensjon, munntørrhet, søvnighet) (4-6).
Det kan være flere mulige årsaker til pasientens urinretensjon, hvor høy alder, kjønn, urologiske tilstander, samt bruk av enkelte legemidler er risikofaktorer (8). Antikolinerge effekter av legemidler, både sentrale og perifere, er generelt doseavhengige. Laveste effektive dose vil derfor alltid være et mål. Det må vurderes hvor langt ned man kan gå i dose av de aktuelle legemidlene for fortsatt å bevare klinisk effekt. En må anta at det her vil kunne være betydelig individuell variasjon, og jevnlig monitorering av effekt og bivirkninger er nødvendig. Behandlende lege bør gjøre en vurdering av pasientens legemiddelbehandling både med tanke på indikasjon og dose, da spesielt med tanke på indikasjon for videre behandling med fesoterodin. Institut for rationel farmakoterapi (IRF, Danmark) publiserte i november 2012 en anbefaling for farmakologisk behandling av overaktiv blære. IRF slår fast at antimuskarinerge legemidler er førstelinjebehandling ved overaktiv blære, men at den kliniske effekten er beskjeden, at bivirkninger er hyppige og at de færreste pasienter fortsetter med behandlingen over tid. Behandlingen bør evalueres allerede etter to til fire uker. Ved utilstrekkelig effekt eller uakseptable bivirkninger kan doseendring, seponering eller bytte av preparat vurderes (9, 10).
Venlafaksin, en selektiv serotonin- og noradrenalinreopptakshemmer (SNRI), er vanligvis et godt valg til eldre med behov for depresjonsbehandling, hvor forekomsten av alvorlige bivirkninger er lavere enn trisykliske antidepressiva. Generelt gjelder at ingen spesifikke dosejusteringer for venlafaksin vurderes som nødvendig basert på pasientens alder alene. Forsiktighet bør imidlertid utvises ved behandling av eldre med hensyn på muligheten for nedsatt nyrefunksjon, samt potensialet for endringer i nevrotransmitter sensitivitet og affinitet som oppstår ved aldring (4). Det angis av spørsmålsstiller at pasienten sannsynligvis ikke skal behandles videre med bupropion. Ved seponering av bupropion elimineres interaksjonene med fesoterodin og venlafaksin, og dette kan bidra til at pasientens bivirkninger avtar. Selv om pasienten fikk urinretensjon i en opptrappingsfase med lav dose venlafaksin, kan det ikke utelukkes at også venlafaksin har bidratt til pasientens bivirkninger. Serumkonsentrasjonsmåling av venlafaksin kan derfor være et hjelpemiddel for å kvalitetssikre dosetilpasningen (7).
KONKLUSJON
Den aktuelle pasienten har flere risikofaktorer for bivirkninger som urinretensjon, deriblant høy alder, urologisk tilstand og legemiddelbruk. Flere av pasientens legemidler har antikolinerge effekter, deriblant urinretensjon, som kjente bivirkninger. Dette gjelder i første rekke fesoterodin, men også venlafaksin og bupropion. Interaksjoner gir økte konsentrasjoner av fesoterodin og venlafaksin og dermed økt risiko for bivirkninger. På bakgrunn av pasientens alder og den urologiske tilstand (benign prostatahyperplasi), mener RELIS at fesoterodin bør vurderes permanent seponert. Det er uansett kontraindikasjon for bruk av fesoterodin så lenge det foreligger urinretensjon. Jevnlig monitorering av effekt og bivirkninger, samt serumkonsentrasjonsmåling av venlafaksin kan også være nyttig i det aktuelle tilfellet.
- Norsk geriatrisk forening. STOPP (Screening Tool of Older People’s potentially inappropriate Prescriptions) Screeningverktøy for potensielt uhensiktsmessige legemidler til eldre. http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-geriatrisk-forening/Geriatrisk-test--og-undervisningsmateriell/tester-og-registreringsskjemaer/stopp/ (Publisert i norsk oversettelse i 2010).
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Bivirkninger hos eldre. http://www.legemiddelhandboka.no/ (28. august 2013).
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Antikolinergika. http://www.legemiddelhandboka.no/ (30. august 2013).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Toviaz. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25. oktober 2012).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Efexor Depot. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 18. februar 2013).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Wellbutrin Retard. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 2. august 2012).
- Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (23. august 2013).
- Norsk elektronisk legehåndbok. Akutt urinretensjon. http://www.legehandboka.no/ (28. august 2013).
- Institut for rationel farmakoterapi (IRF). Farmakologisk behandling af overaktiv blære – hvad skal jeg vælge? Månedsblad nr. 9 (november 2012) http://www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/
- RELIS database 2013; spm.nr. 4743, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)