Frågedatum: 2013-09-04

RELIS database 2013; id.nr. 4755, RELIS Midt-Norge

Samtidig bruk av tiotropiumbromid og ipratropiumbromid

Fråga: Flere pasienter med KOLS står på både tiotropiumbromid (Spiriva) fast dosering en gang daglig og ipratropiumbromid (Atrovent) dosering fast noen ganger per dag eller kun ved behov etter avtale med lege. Tiotropiumbromid og ipratropiumbromid har samme virkemekanisme og spørsmålsstiller har tidligere hørt en lege ved Glittreklinikken si at samtidig bruk av disse to antikolinerge inhalasjonsmedisinene ikke anbefales. Finnes det dokumentasjon på eventuell nytte/risko ved slik kombinasjonsbehandling?

Svar: Den vitenskapelige dokumentasjonen for samtidig bruk av to ulike antikolinerge inhalasjonsmedisiner er sparsom. Ved en litteraturgjennomgang publisert i 2012 fant Cole og medarbeidere kun to prospektive randomiserte kontrollerte studier som hadde undersøkt effekten av å legge ipratropium til fast vedlikeholdsbehandling med tiotropium hos KOLS-pasienter og i tillegg en stor observasjonsstudie som undersøkte forekomsten av urinretensjon hos pasienter behandlet med tiotropium, ipratropium eller begge legemidlene (1).

I en produsentfinansiert studie (n=60) fant Kerstjens og medarbeidere at tillegg av 200 mikrogram fenoterol (beta-2-agonist) ga langt bedre effekt på FEV (137 ml) enn 40 mikrogram ipratropium (52 ml) hos KOLS-pasienter behandlet med 18 mikrogram tiotropium som vedlikeholdsbehandling. Forfatterne angir at dette er som forventet når man kombinerer to bronkodilaterende legemidler med ulik farmakologisk mekanisme. Effekten av å legge til ipratropium var også statistisk signifikant, men den kliniske relevansen av en så vidt beskjeden effekt er tvilsom (2).

Cazzola og medarbeidere fant i sin studie (n=30) ingen signifikant forskjell i endring av FEV mellom salbutamol (157 ml) og ipratropium (125 ml) hos KOLS-pasienter behandlet med tiotropium som vedlikeholdsbehandling og angir at ipratropium derfor kan være nyttig tilleggsbehandling hos pasienter hvor risiko for hjertebivirkninger gjør adrenergika mindre attraktivt. Behandlingsregimet i denne studien innebar langt høyere kummulative doser, da gruppene fikk til sammen seks doser av henholdsvis 100 mikrogram salbutamol og 20 mikrogram ipratropium i løpet av en periode på to timer (3). Det er ikke oppgitt eksakte FEV-verdier etter at pasientene var behandlet med hhv 200 mikrogram salbutamol og 40 mikrogram ipratropium, med utfra den grafiske fremstillingen er effekten, spesielt for ipratropium, langt lavere og trolig på linje med funnene i Kerstjens materiale.

Stephenson og medarbeidere undersøkte forekomsten av akutt urinretensjon i en database som omfattet over en halv million kanadiske KOLS-pasienter og fant en odds ratio (OR) på 1,84 (KI 1,25-2,71) hos menn som brukte både kort- og langtidsvirkende antikolinerge inhalasjonsmidler sammenlignet med pasienter på monoterapi. Sammenlignet med pasienter som ikke brukte antikolinerge inhalasjonsmidler var OR 2,69 (KI 1,93-3,76) (4).

Basert på disse studiene konkluderte Cole og medarbeidere med at ipratropium kunne gi bedring på spirometri sammenlignet med placebo, men at den kliniske relevansen av denne effekten var usikker. At kombinasjonsterapi innebærer en større risiko for antikolinerge bivirkninger synes utvilsomt, og Cole og medarbeidere etterlyser derfor flere studier før slik kombinasjonsterapi kan anbefales (1).

RELIS kan videre bekrefte at lungemedisinske fagmiljø, som Glittreklinikken, som hovedregel ikke anbefaler kombinasjonsbehandling med to antikolinerge inhalasjonsmedisiner. Det er ikke uvanlig at pasienter som henvises står på en slik kombinasjon, men i de fleste tilfeller blir et av preparatene da seponert under innleggelsen. Ved eksaserbasjoner hos KOLS-pasienter som bruker tiotropium er det for øvrig vanlig å midlertidig seponere tiotropium i forverringsperioden og da heller bruke ipratropium på forstøver til forverringen er over.

KONKLUSJON
Tiotropium og ipratropium har samme virkemekanisme, men ulik farmakokinetikk/virketid. Det er klare indikasjoner på at samtidig bruk av tiotropium og ipratropium øker risikoen for alvorlige bivirkninger. Den begrensede litteratur som foreligger tyder på at ipratropium må doseres relativt høyt hos pasienter som står på tiotropium for å gi en klinisk relevant økning i FEV. Dette innebærer nødvendigvis en tilsvarende økning i bivirkningsrisiko. Som hovedregel bør bruk av kombinasjonsbehandling med to antikolinerge inhalasjonsmedisiner unngås.

1. Cole JM, Sheehan AH et al. Concomitant use of ipratropium and tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Ann Pharmacother 2012; 46(12): 1717-21.
2. Kerstjens HA, Bantje TA et al. Effects of short-acting bronchodilators added to maintenance tiotropium therapy. Chest 2007; 132(5): 1493-9.
3. Cazzola M, Santus P et al. Acute effects of higher than standard doses of salbutamol and ipratropium on tiotropium-induced bronchodilation in patients with stable COPD. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22(3): 177-82
4. Stephenson A, Seitz D et al. Inhaled anticholinergic drug therapy and the risk of acute urinary retention in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study. Arch Intern Med 2011; 171(10): 914-20.