Frågedatum: 2013-10-14

RELIS database 2013; id.nr. 4792, RELIS Midt-Norge

Tamsulosin - forbigående effekt og forskjeller mellom ulike generika

Fråga: Jeg har to spørsmål som gjelder tamsulosin (Omnic): Flere pasienter har opplevd meget bra til ekstrem god effekt i oppstarten av behandlingen. Hos noen normaliserer vannlatingsmønsteret seg komplett. Etter en cirka to uker tar symptomene seg opp igjen, og hos noen blir vannlatingsmønsteret like ille som før oppstarten. Kan dette forklares farmakologisk? Det andre spørsmålet gjelder forskjell mellom generiske produkter: Særlig Tamsulosin Mylan ser ut til å ha bedre effekt enn de andre generiske produkter, inklusiv originalproduktet. Dette skyldes ikke naturlig variasjon i tilstanden siden den bedre effekten vedvarer gjennom hele pakningen og endres/forverres ved bytte til et produkt fra en annen fabrikant. Er det forskjell mellom Tamsulosin Mylan og de øvrige produktene?

Svar: Tamsulosin og redusert effekt etter kort tids bruk Vi går ut i fra at du med begrepet effekter, mener effekter ved behandling av benign prostatahyperplasi (BPH). Vanlige symptomer på BPH er nedsatt kraft på urinstrålen og hyppig vannlating. Alfa-adrenerge blokkere, som tamsulosin, er førstevalg ved medikamentell behandling av BPH (1). Tamsulosin binder seg selektivt og kompetitivt til postsynaptiske alfa-1-reseptorer, særlig alfa-1A og alfa-1D. Dette medfører avslapping av den glatte muskulaturen i prostata og uretra og øker maksimal urinflow, reduserer obstruksjonen og dermed vannlatingsproblemer (2). Effekten inntrer etter få dager (3), senest etter 3-6 uker (1). I følge den godkjente preparatomtalen (SPC) for Omnic depottabletter opprettholdes effekten på både fyllings- og tømmingssymptomene ved langtidsbehandling (2).

Vi har etter søk i relevante oppslagsverk (4-6), PubMed og Embase, ikke funnet at toleranseutvikling er rapportert å være vanlig ved bruk av tamsulosin. Dette er heller ikke omtalt i en systematisk oversiktsartikkel fra 2008 hvor effektene av tamsulosin blir gjennomgått (7). Det er rapportert om toleranseutvikling ved bruk av den kompetitive alfa-blokkeren terazosin ved behandling av hjertesvikt, men mekanismen for dette er ikke kjent. Flere av de foreslåtte mekanismene handler først og fremst om effekter som er relevante ved hjertesvikt, og ikke ved BPH. Av de mekanismene som teoretisk kan tenkes å gjelde også ved BPH er endringer i alfa-1-reseptorenes følsomhet for legemidlet ved gjentatt administrering, kompensatoriske mekanismer som økt aktivitet i det sympatiske nervesystem og endret produksjon av vasodilatorer (8). Den kliniske relevansen av dette er uklar, både ved bruk av terazosin - og ikke minst ved bruk av tamsulosin, ved BPH.

Det finnes også mulige ikke-farmakologiske forklaringer på at effekten av behandlingen endrer seg over tid: Ved oppstart av behandling med et nytt medikament der forventningene til effekt er store, er det ikke usannsynlig at pasienten har god placeboeffekt av behandlingen, og at denne avtar over tid. Det finnes også en rekke råd om egenbehandling som bør følges ved denne diagnosen; å redusere drikkemengde om kvelden, bruke god tid på toalettet og at man etter en følelse av fullstendig blæretømming venter i noen minutter før man på nytt forsøker å late vannet (1). Dersom pasienten etter oppstart av medikamentell behandling i mindre grad følger rådene for egenbehandling, kan dette også bidra til at symptomene oppstår på nytt. Progresjon av sykdommen kan også forverre symptomene.

Ulike effekter av ulike generiske alternativer Det finnes en rekke generiske alternativer av tamsulosin. Virkestoffet finnes både som depottabletter i Omnic (2) og Tamsulosin Ratiopharm (9), og som depotkapsler i Tamsulosin Actavis (10), Tamsulosin Arrow (11), Tamsulosin Mylan (12) og Tamsulosin Teva (13). Generisk bytte kan foretas mellom depottabletter, og mellom depotkapsler - men ikke mellom de to ulike formuleringene, altså fra depottabletter til kapsler eller omvendt (14).

Vi har også tidligere fått henvendelser om ulik virkning av generiske tamsulosinpreparater (15), og i den norske bivirkningsdatabasen er det rapportert om bivirkninger eller endret effekt ved bytte fra ett preparat med tamsulosin til et annet (16). Generiske legemidler er vurdert av legemiddelmyndighetene å være bioekvivalente, og det skal derfor ikke være effektforskjeller av klinisk betydning mellom dem. Bioekvivalensstudier foretas ved å sammenligne biotilgjengeligheten til generikumet med originalpreparatet hos friske personer. 90% konfidensintervallet for arealet under kurven (AUC)-ratio og maksimal konsentrasjonsratio (Cmax) skal ligge innenfor et intervall på 0,8-1,25 (17). Dette innebærer at det kan være en viss variasjon i biotilgjengelighet mellom to generiske legemidler, og at pasienten i teorien kan merke forskjell. Vi har dessverre ikke tilgang til disse biotilgjengelighetsstudiene, og ved litteratursøk har vi ikke funnet relevante studier som kan belyse forskjeller i biotilgjengelighet mellom de preparatene som er markedsført i Norge.

Forskjeller i formulering mellom ulike generiske preparater påvirker blant annet om biotilgjengeligheten til legemidlene påvirkes av samtidig matinntak. Omnic depottabletter og Tamsulosin Ratiopharm depottabletter, som er byttbare, er formulert på ulik måte. I preparatomtalene oppgis det at tid til maksimal plasmakonsentrasjon ved faste er cirka 6 timer og tid til likevektskonsentrasjon er cirka 4 dager for begge preparatene (2, 9). Mens det for Omnic depottabletter er oppgitt at absorpsjonen av legemidlet øker med 64 % (AUC) og 149 % (Cmax) ved samtidig inntak av et fettrikt måltid, sammenlignet med ved faste (2), oppgis det for Tamsulosin Ratiopharm at hastigheten og graden av absorpsjon av tamsulosin ikke påvirkes av mat (9). Dette kan bety at pasienter som tar legemidlet sammen med et fettrikt måltid, får ulik absorpsjonsgrad av de to legemidlene.

For depotkapslene er omtalen av absorpsjonshastigheten i de ulike preparatomtalene omtrent lik: Tamsulosin absorberes raskt fra tarmen, og biotilgjengeligheten er nesten fullstendig. Cmax nås cirka seks timer etter en enkeltdose tatt etter et fullt måltid (10-13). Absorpsjonen blir langsommere dersom et måltid inntas før legemidlet inntas (10-11,13). Det er trolig ingen forskjeller av betydning i formuleringen av de ulike preparatene - alle fire preparatene inneholder de samme hjelpestoffene i gelatinkapsler. Tamsulosin Arrow inneholder til forskjell fra de andre preparatene kalsiumstearat (12), men dette skulle ikke tilsi forskjeller i absorpsjon.

Ved bytte mellom legemidler som ikke er godkjent som byttbare, for eksempel et bytte mellom depottabletter og depotkapsler, kan man ikke utelukke at pasienten vil oppleve forskjellig grad av absorpsjon og dermed effekt av de ulike preparatene.

KONKLUSJON
Vi har ikke funnet dokumentasjon som tilsier at toleranseutvikling forekommer etter kort tids bruk av tamsulosin, og kjenner ikke til farmakologiske mekanismer som gir en sannsynlig forklaring på dette. Vi har heller ikke funnet dokumentasjon som tilsier at man skulle få forskjellig effekt ved bruk av ulike generiske tamsulosinpreparater. I teorien kan man ved bytte mellom depottabletter få ulik grad av absorpsjon hvis legemidlet tas sammen med et fettrikt måltid. Tamsulosin Mylan, som det spesifikt spørres om er imidlertid depotkapsler og formulert på samme måte som andre depotkapsler med tamsulosin. Ved bytte mellom depottabletter og depotkapsler, kan man ikke utelukke at pasientene kan oppleve effektforskjeller.

1. Norsk elektronisk legehåndbok. Benign prostatahyperplasi. http://www.legehandboka.no/ (11. oktober 2013).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Omnic depottabletter. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 13. mai 2013).
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Prostatahyperplasi. http://www.legemiddelhandboka.no/ (11. oktober2013).
4. Cunningham GR. Medical treatment of benign prostatic hyperplasia. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: Oktober 2012.
5. Brunton LL et al, editors. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 2011; 12 th ed.: 305-7.
6. Rang HP, Dale MM, Ritter JM et al. Rang and Dale's Pharmacology 2007; 6th ed.: 179-80.
7. Nargund VH, Grey ADR. Tamsulosin MR and OCAS (modified release and oral controlled absorption system): current therapeutic uses. Exp Opin 2008: 9 (5): 813-24.
8. Vincent J, Dachman W et al. Pharmacological tolerance to alfa-1-adrenergic receptor antagonism mediated by terazpsin in humans. J Clin Invest 1992; 90: 1763-8.
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamsulosin Ratiopharm. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 13. januar 2011).
10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamsulosin Actavis. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 20. august 2013).
11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamsulosin Mylan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 6. september 2013).
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamsulosin Arrow. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 8. april 2013).
13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamsulosin Teva. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 11. juni 2013).
14. RELIS database 2007; spm.nr. 3173, RELIS Sør. (www.relis.no/database)
15. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 11. oktober 2013.
16. European Medicines Agency (EMA). Committee for proprietary medicinal products (CPMP). Notes for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003519.pdf (11. oktober 2013).
17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamsulosin Teva. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 11. juni 2013).
18. Statens legemiddelverk. Bytteliste 01102013 (kun markedsførte preparater). http://www.legemiddelverket.no/Nyheter/Blaa_resept_og_pris/Sider/Byttelisten-per-1.-oktober-2013.aspx (11. oktober 2013).