Frågedatum: 2014-01-29

RELIS database 2014; id.nr. 4902, RELIS Midt-Norge

Blandbarhet av bupivakain, morfin, cefuroksim og klonidin

Fråga: Er det mulig av stabilitetshensyn å blande bupivakain 200 mg, morfin 8 mg, cefuroksim 750 mg og klonidin 100 mikrog i et volum på totalt 50 – 100 ml? Om dette er stabilt, vil vi gjerne vite noe om holdbarhetstid også, men begrenset til 24 timer. Det er spesielt behovet for cefuroksimkomponenten som gjør at vi spør om denne blandingen er stabil. Det er en ortopedisk avdeling som ønsker å bruke denne blandingen på pasienter i forbindelse med kneoperasjoner. Avdelingen viser til at denne blandingen er i bruk i USA.

Svar: RELIS har tidligere angitt at cefuroksim har pH 6,0-8,5 i vann og generelt og med få unntak ikke bør blandes med andre infusjonsvæsker eller legemidler (1). I Trissel's IV compatibility som fra 1. januar 2014 er gratis tilgjengelig gjennom Micromedex hos Helsebiblioteket oppgis blant annet metronidazol og klindamycin som blandbare med cefuroksim i gitte konsentrasjoner, men verken morfin, klonidin eller bupivakain omtales (2). En blanding av bupivakain, morfin og klonidin er imidlertid funnet stabil i 90 dager. pH i blandingen ble målt til 4,8±0,4 (2, 3).

I en studie fra Kentucky (USA) publisert i 2009 beskrives periartikulær injeksjon av 80 mg bupivakain, 4 mg morfin, 300 mikrogram adrenalin, 100 mikrogram klonidin og 750 mg cefuroksim i forbindelse med kneprotesekirurgi. Det er imidlertid ikke gitt opplysninger om hvilke vurderinger som er gjort med hensyn på kompatibilitet, stabilitet og holdbarhet (4).

Bruk av såkalte periartikulære multimodale legemiddelinjeksjoner (cocktails) i forbindelse med protesekirurgi er undersøkt i flere studier, men det er stor variasjon i hvilke legemidler som inngår i blandingene og i liten/ingen grad redegjort for kompatibilitet, stabilitet og holdbarhet (5). I tre studier av Koh og medarbeidere benyttes også blandinger med cefuroksim. I de to første studiene inneholdt blandingen 750 mg cefuroksim, 300 mg ropivakain, 10 mg morfin, 30 mg ketorolak og 300 mikrogram adrenalin. Forfatterne angir de valgte medikamentene er bekreftet effektive og trygge ved kneprotesekirurgi. Det er imidlertid uklart i hvilken grad preparatenes blandbarhet er en del av denne vurderingen. I den siste studien forsøkte man reduserte doser: 375 mg cefuroksim, 150 mg ropivakain, 5 mg morfin, 30 mg ketorolak og 200 mikrogram adrenalin (6-8). Både Maheshwari og Parvataneni rapporterer bruk av 200-400 mg bupivakain, 4-10 mg morfin, 300 mikrogram adrenalin, 40 mg metylprednisolon og 750 mg cefuroksim, mens klonidin ble administrert i form av transdermalt plaster 100 mikrogram per 24 timer (9, 10). I en studie av Mullaji og medarbeidere ble det benyttet 2 mg/kg bupivakain, 100 mikrogram fentanyl, 40 mg metylprednisolon og 750 mg cefuroksim (11).

Den vitenskapelige dokumentasjonen for blandbarheten av de aktuelle legemidlene er altså sparsom. På henvendelse fra RELIS oppgir en av forfatterne av den først omtalte amerikanske studien at det ikke er gjort blandbarhetstester av den aktuelle blandingen, men at denne kombinasjonen i praksis har vært benyttet på nær alle kneproteseoperasjoner ved den aktuelle klinikken siden 2007. Blandingen tilberedes umiddelbart før hver operasjon og brukes innen 45-60 minutter (12).

Om man ser bort fra fellingsreaksjoner er det likevel grunn til å stille spørsmål ved hvordan en eventuell forringelse av blandingens kvalitet skulle fanges opp i klinisk praksis. Det er ikke urimelig å anta at eventuelle avvik ville kunne kamufleres av at den aktuelle pasientgruppen uansett er smertepåvirket og smertebehandlet postoperativt. Behovet for en antibiotikakomponent i injeksjonsvæsken bør etter RELIS oppfatning revurderes. RELIS har ikke funnet dokumentasjon for at periartikulær injeksjon av antibiotika reduserer infeksjonsfaren hos pasienter som under alle omstendigheter får systemisk antibiotikaprofylakse etter gjeldende retningslinjer (13) . Risiko for resistensutvikling kan ikke utelukkes. RELIS har heller ikke funnet sterke holdepunkter for at periartikulært administrert klonidin og morfin gir bedre smertelindring enn andre aktuelle behandlingsregimer. I en leder i Anesthesia & Analgesia i 2011 oppsummerer Johan Ræder flere av de fortsatt ubesvarte spørsmålene knyttet til lokal infiltrasjonsanalgesi ved kneprotesekirurgi som må besvares før metodens plass i klinikken kan fastslås. Hver komponent må testes individuelt under standardiserte betingelser og metoden må testes mot optimal anvendelse av andre behandlingsalternativ (14). Ved St. Olavs Hospital angir retningslinjer for peroperativ anestesi ved kneprotesekirurgi periartikulær injeksjon av inntil 100 ml ropivakain 0,2% under lukking (15).

KONKLUSJON
RELIS har ikke funnet vitenskapelig dokumentasjon for blandbarheten av de aktuelle legemidlene. En lignende blanding benyttes rutinemessig ved Lexington Clinic i Kentucky (USA). Blandingen tilberedes umiddelbart før hver operasjon og brukes innen 45-60 minutter. RELIS anbefaler spesielt at behovet for antibiotikakomponenten revurderes. En blanding av bupivakain, morfin og klonidin er stabil i 90 dager. For øvrig er også nytten av periartikulært administrert klonidin og morfin dårlig dokumentert. Ved St. Olavs Hospital benyttes per i dag kun lokalanestetikum periartikulært ved kneprotesekirurgi.

1. RELIS database 2010; spm.nr. 4360, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
2. Trissel LA, editor. Trissel's IV compatibility. In: Micromedex. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 22. januar 2014).
3. Classen AM, Wimbish GH, Kupiec TC. Stability of admixture containing morphine sulfate, bupivacaine hydrochloride, and clonidine hydrochloride in an implantable infusion system. J Pain Symptom Manage 2004; 28(6): 603-11.
4. Christensen CP, Jacobs CA et al. Effect of periarticular corticosteroid injections during total knee arthroplasty. A double-blind randomized trial. J Bone Joint Surg Am 2009; 91(11): 2550-5.
5. Teng Y, Jiang J et al. Periarticular multimodal drug injection in total knee arthroplasty. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2013. Epub ahead of print.
6. Koh IJ, Kang YG et al. Additional pain relieving effect of intraoperative periarticular injections after simultaneous bilateral TKA: a randomized, controlled study. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2010; 18(7): 916-22.
7. Koh IJ, Chang CB et al. Pain management by periarticular multimodal drug injection after anterior cruciate ligament reconstruction: a randomized, controlled study. Arthroscopy 2012; 28(5): 649-57.
8. Koh IJ, Kang YG et al. Use of reduced-dose periarticular injection for pain management in simultaneous bilateral total knee arthroplasty. J Arthroplasty 2012; 27(9): 1731-1736.
9. Maheshwari AV, Blum YC et al. Multimodal pain management after total hip and knee arthroplasty at the Ranawat Orthopaedic Center. Clin Orthop Relat Res 2009; 467(6): 1418-23.
10. Parvataneni HK, Shah VP et al. Controlling pain after total hip and knee arthroplasty using a multimodal protocol with local periarticular injections: a prospective randomized study. J Arthroplasty 2007; 22(6 Suppl 2): 33-8.
11. Mullaji A, Kanna R et al. Efficacy of periarticular injection of bupivacaine, fentanyl, and methylprednisolone in total knee arthroplasty:a prospective, randomized trial. J Arthroplasty 2010; 25(6): 851-7.
12. Forsker. Lexington Clinic, Kentucky (USA), pers. medd. (24. januar 2014)
13. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus. http://helsedirektoratet.no/sites/antibiotikabruk-i-sykehus/Sider/default.aspx (Publisert: 3. mai 2013)
14. Raeder JC. Local infiltration analgesia for pain after total knee replacement surgery: a winner or just a strong runner-up? Anesth Analg 2011; 113(4): 684-6.
15. St. Olavs Hospital. EQS - Fasttrack kneprotese - ortopedi - anestesi (21079) versjon 1.1. (Gyldig fra: 30. august 2013).