Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kolestatisk leversykdom av paracetamol og/eller tramadol



Fråga: En pasient har fått kolestatisk leversykdom. Han har brukt paracetamol og tramadol (Tramagetic) og kodein + paracetamol (Codaxol), i tillegg til cytostatika som FLIR I (fluorouracil og irinotekan) og FLOX (fluorouracil og oksaliplatin). FLOX kan gi alvorlige leverbivirkninger, men ikke kolestase? Foreligger det rapporter hvor paracetamol, tramadol og/eller kodein er mistenkt årsak til kolestatisk leversykdom?

Svar: Leverbivirkninger av legemidler er ikke sjeldne. Leveraffeksjonen kan oftest påvises som forhøyede leverenzymverdier eller være mer alvorlig med ikterus, akutt hepatitt eller leversvikt. I de respektive godkjente preparatomtalene (SPC) for legemidlene er påvirkning av leverfunksjon angitt som en kjent bivirkning av paracetamol, det er rapportert tilfeller av levertoksisitet for tramadol og gallegangsdyskinesi samt ikterus er angitt kjent for kodein + paracetamol (1-3).

I Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirkningsdatabase* er det meldt ti ganger så mange tilfeller av kolestase i mistenkt sammenheng med paracetamolbehandling som med tramadolbehandling. Totalt er imidlertid antallet rapporter for paracetamol bare litt over 100 på de siste 20 årene. Det er ikke meldt om mistenkt kolestase som følge av behandling med kodein. Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene, og kan for eksempel også være et uttrykk for antall pasienter som behandles med de respektive legemidlene (4). Både paracetamol og tramadol er vanligere assosiert med hepatocellulære skader enn med kolestase (4, 5), selv om det også foreligger enkelte publiserte kasuistikker hvor paracetamol (via ulike mekanismer) mistenkes å ha forårsaket kolestatisk leversykdom (6, 7).

I WHOs internasjonale bivirkningsdatabase* er det også rapportert noen tilfeller av kolestase satt i mistenkt sammenheng med fluorouracil, irinotekan og oksaliplatin, færrest for irinotekan. De samme begrenseninger i materialet som angitt over gjelder naturligvis også her (4). Det foreligger også publiserte kasuistikker der fluorouracil er mistenkt årsak til både kolestase og hepatocellulær skade (8).

Diagnostisering av legemiddelindusert leverskade er komplisert, og det foreligger ikke optimale verktøy/algoritmer for vurdering av årsakssammenheng. I oversiktsartikler etterlyses bedre datagrunnlag gjennom systematisk rapportering av leverskader både i legemiddelstudier, men også av behandlende leger. Genetiske biomarkører kan muligens bli viktige hjelpemidler i denne vurderingen i fremtiden. Vurdering av pasienter med leverskade bør i tillegg til evaluering av pasientens legemiddelbehandling også utrede muligheten for at leversykdommen kan skyldes andre faktorer, som blant annet alkoholmisbruk, epidemiologiske risikofaktorer, infeksiøse/virale eller mekaniske årsaker (9, 10).

Konklusjon
De fleste av pasientens legemidler, inkludert cytostatika, har vært mistenkt å kunne gi kolestase. Forskjellen i antall rapporter kan være et uttrykk for antall pasienter som behandles med de respektive legemidlene. Det er nesten umulig å identifisere hvilke(n) av pasientens behandling(er), om noen, som er helt eller delvis årsak til pasientens kolestatiske leversykdom. Andre mulige årsaker bør også utredes.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Paracet. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 22. januar 2014).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tramagetic OD. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 23. desember 2012).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Codaxol. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 16. juni 2011).
  4. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 5. februar 2014.
  5. Norsk elektronisk legehåndbok. Leverskader, medikamentindusert. http://www.legehandboka.no/ (Sist revidert: 26. juni 2011).
  6. Lindgren A, Aldenborg F et al. Paracetamol-induced cholestatic and granulomatous liver injuries. J Intern Med 1997; 241(5): 435-9.
  7. Shinzawa H, Togashi Het al. Acute cholestatic hepatitis caused by a probable allergic reaction to paracetamol in an adolescent. Tohoku J Exp Med 2001; 193(3): 255-8.
  8. Brooks AJ, Begg EJ et al. Two cases of severe liver injury possibly related to 5-fluorouracil and calcium folinate. Intern Med J 2007; 37(5): 344-5.
  9. Lucena MI, García-Cortés M et al. Assessment of drug-induced liver injury in clinical practice. Fundam Clin Pharmacol 2008; 22(2): 141-58.
  10. Hussaini SH, Farrington EA. Idiosyncratic drug-induced liver injury: an update on the 2007 overview. Expert Opin Drug Saf 2014; 13(1): 67-81.