Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dosering av trofosfamid ved alvorlig nyresvikt



Fråga: Pasient med aggressivt lymfom, residiv og nyresvikt. Kreatinin på omtrent 350 mikromol/liter, glomerulær filtrasjonsrate (GFR) 12ml/min. Sykdommen progredierer på Bendamustine (Levact), som han har tålt godt. Han vurderes nå for behandling med trofosfamid (Ixotene) cellegifttabletter. Vanlig dosering er 50 mg tre ganger daglig. Finnes det noen dokumentasjon på bruk av trofosfamid hos pasient med alvorlig nyresvikt og i så fall hvordan dosere?

Svar: Trofosfamid er ikke registrert som legemiddel i Norge, og det finnes derfor ikke godkjent norsk preparatomtale (SPC). Preparatet er etter våre opplysninger kun registrert i Tyskland og Hellas per i dag, og det finnes lite informasjon i internasjonale databaser om dosering generelt og ved nyresvikt spesielt (1, 2). Vi har skaffet en tysk SPC som oppgir at det hos pasienter med nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon må gjøres en nøye vurdering av risiko før oppstart. Det angis at de cytostatisk aktive metabolittene av trofosfamid utskilles via glomerulær filtrasjon, og at det kan forventes en redusert eliminasjon dersom GFR er redusert. Det opplyses samtidig at det ikke finnes datagrunnlag for doseanbefalinger ved nedsatt nyrefunksjon (3).

Trofosfamid omdannes in vivo til blant annet ifosfamid og syklofosfamid. Både trofosfamid, ifosfamid og syklofosfamid aktiviseres til 4-hydroksy-metabolitter som i noen grad er ansvarlige for den cytotoksiske effekten. Farmakokinetiske studier har vist at ifosfamid dannes i langt større grad enn syklofosfamid fra trofosfamid, men også at en betydelig andel av trofosfamid omdannes til 4-hydroksy-trofosfamid direkte (4, 5).

I motsetning til for trofosfamid finnes det god dokumentasjon for at ifosfamid er nyretoksisk og urotoksisk. SPC for ifosfamid angir nedsatt nyrefunksjon som kontraindikasjon for bruk. Samtidig angis det at det kan være nødvendig å tilpasse dosen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (6). Kontraindikasjonen kan således oppfattes som relativ. Oppslagsverket The Renal Drug Handbook inneholder ikke informasjon om trofosfamid, men omtaler bruk av ifosfamid ved nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt. Ved GFR i området 15-60 ml/min anbefales 80% av normal dose, mens det ved GFR<15 ml/min bør gis 60% av normal dose. Det opplyses for øvrig samme sted at SPC (trolig i Storbritannia ettersom boken er britisk) angir serumkreatinin >120 mikromol/liter som kontraindikasjon (7).

Ettersom en betydelig andel av dosen trofosfamid omdannes til ifosfamid, og den aktive 4-hydroksy-metabolitten har tilsvarende effekt som ifosfamids aktive 4-hydroksy-metabolitt, vil det i mangel på dokumentasjon være nærliggende å anta at trofosfamid er nyretoksisk på linje med ifosfamid. Dermed må trofosfamid i utgangspunktet vurderes som kontraindisert ved etablert nyresvikt, og bør bare brukes dersom faren for ytterligere nyreskade vurderes som underordnet øvrige hensyn. Ifosfamid og dets metabolitter er dialyserbare (6, 7), og det er kanskje nærliggende å tro at dette også gjelder trofosfamid selv om vi ikke har funnet dokumentasjon på at så er tilfelle.

Trofosfamid finnes kun som tabletter på 50 mg. Tablettene er filmdrasjerte, og ikke egnet til deling. Anbefalt dosering er 50 mg tre ganger daglig (3). Cytostatikaboken angir 50 mg to til tre ganger daglig (8). Ettersom deling av tablettene ikke er aktuelt må en eventuell dosereduksjon skje ved å redusere antall tabletter daglig. Dette vil medføre 33-67 % dosereduksjon. Risiko for overdose og toksisitet kan ikke utelukkes. Cytostatikaboken oppgir at utover beinmargstoksisitet er behandling med trofosfamid forbundet med få bivirkninger (8). Mesna kan beskytte mot urotoksisitet, og bør vurderes brukt (3). For ifosfamid er risikoen for myelosuppresjon høyere hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (6). Det virker sannsynlig at dette også gjelder for trofosfamid.

KONKLUSJON
Vi har ikke funnet dokumentasjon for sikker bruk av trofosfamid hos personer med nedsatt nyrefunksjon eller etablert nyresvikt. Etter vår vurdering må trofosfamid vurderes som nyretoksisk på linje med ifosfamid, og lignende forholdsregler bør tas som ved bruk av ifosfamid.

Referenser:
  1. Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug reference. Trofosfamide. http://www.micromedexsolutions.com/ (Lest 26. februar 2014).
  2. Micromedex® 2.0 (electronic version). Trofosfamide (Drugdex System). http://www.micromedexsolutions.com/ (Lest 26. februar 2014).
  3. Fachinformation (Ixoten). Baxter Oncology GmbH (Sist oppdatert: 29 november 2004)
  4. Preiss R, Baumann F et al. Investigations on the pharmacokinetics of trofosfamide and its metabolites - first report of 4-hydroxy-trofosfamide kinetics in humans. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 53: 496-502
  5. Hempel G, Krümpelmann S et al. Pharmacokinetics of trofosfamide and its dechloroethylated metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 1997; 40: 45-50.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Holoxan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 24. juni 2013).
  7. Ashley C, Currie A, editors. The Renal Drug Handbook 2009, Third edition: 371-2
  8. Dahl O, Lehne G et al, redaktører. Cytostatikaboken (Trofosfamid). http://cytostatikaboken.moses.no/ (Innhentet: 27. februar 2014)