Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kjemoterapi hos pasient med avvikende metabolisme over CYP2C9 og CYP2C19.



Fråga: En pasient som er operert for brystkreft har kjent mutasjon i gener som koder for de legemiddelmetaboliserende leverenzymene CYP2C9 og CYP2C19. Hun skal etter planen ha fire kurer med FEC (epirubicin, syklofosfamid og fluorouracil). Deretter fire ukedoser docetaksel (Taxotere) eller 12 ukedoser paklitaksel (Taxol). Av kvalmestillende benyttes metoklopramid (Afipran), ondansetron og aprepitant. Hun bruker i tillegg av og til diazepam (Vival) og planlegges videre behandlet med tamoksifen. Vil hennes avvikende metabolisme ha betydning for noen av disse legemidlene?

Svar: Generelt om farmakogenetiske analyser
Variasjoner i effekten av legemidler bestemmes i stor grad av genetiske (arvelige) forhold. For mange legemidler skyldes en viktig del av denne variasjonen forskjeller i ulike leverenzymers kapasitet til å bryte disse midlene. Rundt 1% av befolkningen mangler aktivt enzym av CYP2C9. Disse personene får høye serumkonsentrasjoner av legemidler som metaboliseres over dette enzymet, med risiko for bivirkninger/toksiske effekter ved vanlig dosering. Cirka 4% av befolkningen mangler aktivt enzym av CYP2C19. Disse personene får høye serumkonsentrasjoner av legemidler som metaboliseres over dette enzymet, med risiko for bivirkninger/toksiske effekter ved vanlig dosering. Omtrent like mange har en genvariant som gir et enzym med ekstra høy metabolisk aktivitet. Disse individene får lave serumkonsentrasjoner av de samme legemidlene, med mangelfull effekt som resultat (1).

De aktuelle legemidlene:
Epirubicin Epirubicin metaboliseres i lever til mange metabolitter, hvor epirubicinol er aktiv. Mekanismen er kompleks og omfatter en rekke enzymer. Epirubicin og metabolitter utskilles i hovedsak gjennom galle, men også i urin. RELIS har ikke funnet dokumentasjon for at avvikende metabolisme over CYP2C9 eller CYP2C19 har betydning for effekt og bivirkninger av epirubicin, men dette er først og fremst et uttrykk for at problemstillingen ikke er tilstrekkelig undersøkt, og en slik effekt kan derfor likevel ikke utelukkes (2, 3).

Syklofosfamid
Syklofosfamid virker selv ikke alkylerende men omdannes i mikrosomale leverenzymer (CYP2B6, CYP3A4) til de cytotoksiske metabolittene 4-hydroksy-syklofosfamid og aldofosfamid. Aldofosfamid inaktiveres til karboksyfosfamid av aldehyd dehydrogenase som foreligger i høye konsentrasjoner i hepatocytter, tarmens mukosa, hematopoietiske stamceller og megakaryocytter, der enzymet beskytter normalt vev mot toksiske effekter av cyklofosfamid. Det foreligger trolig genetisk polymorfisme når det gjelder aldehyd-dehydrogenase som karboksylerer aldofosfamid til karboksyfosfamid. Langsomme karboksylerere er derfor disponert for eksessiv toksisitet på grunn av økt intracellulær tilstrømning av aldofosfamid og opphopning av fosforamid-sennepsgass. Syklofosfamid er også, men i mindre grad, substrat for CYP2C9 og CYP2C19. Timm og medarbeidere fant en lavere eliminasjonskonstant hos at bærere av minst et CYP2C19*2 allele, men bare ved syklofosfamiddoser under 1000 mg/m 2> . Den kliniske relevansen av dette funnet er usikker (2-5).

Fluorouracil
Fluorouracil er et prodrug som fosforileres og ribosyleres intracellulært til aktive nukleotider. På grunn av genetisk polymorfisme er det store interindividuelle forskjeller i aktiviteten til dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD), som er det hastighetsbegrensende enzym i nedbrytningen av fluorouracil. Avvikende metabolisme over CYP2C9 og CYP2C19 ventes derimot ikke å ikke å gi klinisk relevant påvirkning på legemidlets kinetikk (2, 3, 6).

Docetaksel
Docetaksel metaboliseres i leveren via CYP3A4 til inaktive metabolitter og utskillelsen er hovedsakelig via galle til avføring. Det er ikke mistanke om at avvikende metabolisme over CYP2C9 og CYP2C19 påvirker effekt eller bivirkninger av legemidlet (2, 6).

Paklitaksel
Paklitaksel metaboliseres i leveren via CYP2C8 og CYP3A4 til inaktive metabolitter og utskillelsen er hovedsakelig via galle til avføring. Polymorfismer i gener som koder for CYP2C8 er vist å gi reduksjon i metabolismen av paklitaksel og derved risiko for eksessiv toksisitet. Avvikende metabolisme over CYP2C9 og CYP2C19 ventes ikke i seg selv å påvirke effekt eller bivirkninger av paklitaksel, men det er verdt å merke seg at man i flere svenske studier har funnet at inntil 85% av pasientene som hadde CYP2C9*2 genotypen også hadde CYP2C8*3 som gir nedsatt metabolisme over CYP2C8 og potensielt forhøyet bivirkningsrisiko (2, 6-9).

Metoklopramid
Metoklopramid metaboliseres i noen grad via CYP1A2 og CYP2D6, men utskilles også uforandret. Det er ikke mistanke om at avvikende metabolisme over CYP2C9 og CYP2C19 påvirker effekt eller bivirkninger av legemidlet (4, 6).

Ondansetron
Ondansetron er gjenstand for omfattende metabolisering i leveren over enzymene CYP2D6 og i tillegg CYP1A2, CYP2E1 eller CYP3A4. Det er imidlertid ingen mistanke om at avvikende metabolisme over CYP2C9 og CYP2C19 påvirker effekt eller bivirkninger av legemidlet (4, 6).

Aprepitant
Aprepitant metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig ved CYP3A4, men også noe ved CYP1A2 og CYP2C19. Aprepitant interagerer følgelig med legemidler som hemmer eller induserer metabolismen av CYP3A4, men avvikende metabolisme over CYP2C9 og CYP2C19 ventes ikke å ha klinisk betydning (6, 10).

Diazepam
Diazepam metaboliseres i stor grad i leveren via CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig bruk av andre legemidler som hemmer CYP2C19 er vist å gi økt konsentrasjon av diazepam, og i slike situasjoner anbefales halv dose diazepam. Samtidig bruk av andre legemidler som induserer CYP2C19 er vist å gi redusert konsentrasjon av diazepam, og i slike situasjoner vil dosebehovet av diazepam være inntil 2-3 ganger høyere enn forventet (11, 12). Det er ikke angitt hvilken type mutasjon som foreligger hos den aktuelle pasienten, og således hvorvidt pasienten har økt eller redusert kapasitet over CYP2C19. For CYP2C19 undersøkes det vanligvis for fire mutasjoner. Tre av mutasjonene (*2, *3 og *4) medfører fullstendig tap av CYP2C19-enzymaktivitet, mens *17-mutasjonen fører til 30-50% økning av CYP2C19-enzymaktivitet. Det er uansett viktig at diazepamdosen tilpasses ut fra klinisk effekt og eventuelle bivirkninger.

Tamoksifen
Tamoksifen har en kompleks metabolisme som involverer mange enzymer, men hovedmetabolismeveien er via CYP3A4 til den aktive metabolitten N-desmetyl-tamoksifen, som videre metaboliseres av CYP2D6 til en annen aktiv metabolitt, endoksifen. Hos pasienter som mangler CYP2D6-enzymet er endoksifenkonsentrasjonene cirka 75% lavere enn hos pasienter med normal CYP2D6-aktivitet. Både CYP2C9 og CYP2C19 omsetter også tamoksifen og tamoksifenmetabolitter, men betydningen av manglende kapasitet over disse enzymene er ukjent. I en retrospektiv sveitsisk studie (n=99) publisert i 2014 fant man ingen signifikant forskjell i tilbakefallsfri periode hos tamoksifenbehandlede brystkreftpasienter med ulike genotyper for CYP2C9 og CYP2C19, men heller ikke for CYP2D6 og CYP2B6. Studiens størrelse gjør at materialet omfatter få pasienter med hver genotype. Bare sterke assosiasjoner vil gi signifikante funn i et slikt materiale, og studien kan derfor ikke brukes til å utelukke en sammenheng mellom CYP genotype og tilbakefallsfri periode for denne pasientgruppen. Selv om det foreligger motstridende data er det i dag enighet om at avvikende CYP2D6 metabolisme påvirker effekten av tamoksifen (6, 7, 13-15).

Både i oppslagsverk og oversiktsartikler om farmakogenetikk og kjemoterapi er tamoksifen og CYP2D6 den eneste CYP-interaksjonen som omtales (7, 15). Utover dette er det generelt lite spesifikk dokumentasjon for at farmakogenetisk variasjon for koding av CYP-enzymer har signifikant klinisk betydning for legemidlene som brukes i kjemoterapien. For flere av legemidlene gjelder at metabolismen er svært kompleks eller mangelfullt undersøkt og beskrevet.

KONKLUSJON
Det er ikke spesifisert hvilke polymorfismer som foreligger hos den aktuelle pasienten. De ulike genotypene for CYP2C9 og CYP2C19 vil gi ulik metabolismekapasitet for legemidler som metaboliseres over disse enzymene. CYP2C9 er ikke hovedmetabolismevei for noen av de aktuelle legemidlene, men det er verdt å gjøre oppmerksom på at en stor andel av pasientene med CYP2C9*2 også har genotypen CYP2C8*3, som gir nedsatt metabolisme av paklitaksel. CYP2C19 er viktig for metabolismen av diazepam og den aktuelle pasienten vil derfor, avhengig av hvilken polymorfisme som foreligger, kunne ha en redusert eller forsterket effekt av diazepam sammenlignet med personer med normal (villtype) CYP2C19. For de øvrige legemidlene er det ikke konkret mistanke om at avvikende metabolisme over CYP2C9 og CYP2C19 påvirker effekt eller bivirkninger, men flere av legemidlene er mangelfullt undersøkt med hensyn på dette.

Referenser:
  1. St. Olavs Hospital. Avdeling for klinisk farmakologi. Farmakogenetiske analyser. http://www.stolav.no/Om-oss/Avdelinger/Klinisk-farmakologi/Om-avdelingen/Farmakogenetiske-analyser/98383/ (Sist oppdatert: 29. mai 2013)
  2. Dahl O, Lehne G et al, redaktører. Cytostatikaboken. 7 utg. 2009. Epirubicin, cyklofosfamid, fluorouracil, paklitaxel og docetaxel. http://cytostatikaboken.moses.no/
  3. Brunton LL et al, editors. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 2011; 12 th ed.: 1678-9, 1695-7, 1713-5.
  4. Lexicomp in UpToDate. Cyclophosphamide, Metoclopramide, Ondansetron. http://www.helsebiblioteket.no/ (Topic 9308, Version 91.0).
  5. Timm R, Kaiser R et al. Association of cyclophosphamide pharmacokinetics to polymorphic cytochrome P450 2C19. Pharmacogenomics J 2005; 5(6): 365-73.
  6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Fluorouracil, docetaxel, paklitaksel, metoklopramid, ondansetron, aprepitant, tamoksifen. http://www.legemiddelhandboka.no/
  7. Chabner BA, Longo DL. Cancer chemotherapy and biotherapy 2010; 5th ed.: 88-9, 238-9, .
  8. Yasar U, Lundgren S et al. Linkage between the CYP2C8 and CYP2C9 genetic polymorphisms. Biochem Biophys Res Commun 2002; 299(1): 25-8.
  9. Jernström H, Bågeman E et al. CYP2C8 and CYP2C9 polymorphisms in relation to tumour characteristics and early breast cancer related events among 652 breast cancer patients. Br J Cancer 2009; 101(11): 1817-23.
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Emend. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 13. januar 2014).
  11. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (Søk: 10. juni 2014).
  12. Molden E, redaktør. cyp450.no http://www.cyp450.no/
  13. Mwinyi J, Vokinger K et al. Impact of variable CYP genotypes on breast cancer relapse in patients undergoing adjuvant tamoxifen therapy. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 73(6): 1181-8.
  14. Brauch H, Mürdter TE et al. Pharmacogenomics of tamoxifen therapy. Clin Chem 2009; 55(10): 1770-82.
  15. Yong WP, Innocenti F et al. The role of pharmacogenetics in cancer therapeutics. Br J Clin Pharmacol 2006; 62(1): 35-46.