Frågedatum: 2014-10-16

RELIS database 2014; id.nr. 5192, RELIS Midt-Norge

Bruk av flere opioider ved nevropatiske smerter

Fråga: Pasient som er operert flere ganger i ryggen har etter siste operasjon hatt vedvarende korsryggsmerter og utstrålende smerter i underekstremitet. Pasienten behandles nå med paracetamol 1 gram x 4, Palexia Depot (tapentadol) 100 mg x 2 og Norspan (buprenorfin) plaster 10 mikrogram/time. Ved smertetopper brukes OxyNorm (oksykodon) 1-3 ganger i døgnet ved behov. Pasienten er fortsatt ikke godt nok smertelindret. Hvilke forsiktighetsregler må man ha ved kombinasjon av tapentadol, buprenorfin og oksykodon? Er det hensiktsmessig å bruke en tredje type opioid ved behov i tillegg? Kan det være aktuelt å bruke vanlige tabletter Palexia som behovsmedisin i stedet for OxyNorm? Er det mer hensiktsmessig å øke dosen av Norspan til for eksempel 15 mikrogram/time enn å øke dosen på Palexia depot ved behov for mer smertelindring? Finnes det studier som sammenligner buprenorfin og tapentadol ved nevropatiske smerter, og da spesielt kroniske korsryggsmerter?

Svar: Den kliniske vurderingen av pasientens symptomer og kunnskap om hvilken behandling pasienten tidligere har respondert på, vil nødvendigvis ha betydning for en vurdering av hva som er hensiktsmessig behandling. RELIS må i så måte ta forbehold om at det kan være forhold ved den aktuelle pasientens historie som kan forsvare avvik fra generelle råd og vurderinger.

Pasienten bruker nå tre ulike opioider. I utkastet til ny veileder om bruk av opioider i behandling av langvarige ikke-kreftrelaterte smerter som ble sendt på høring i februar 2014 står følgende om samtidig bruk av flere opioider:

"Det er vanligvis ikke indikasjon for å kombinere to ulike opioider, verken to ulike formuleringer av samme virkestoff eller to ulike virkestoff. Kombinasjonsbehandling begrunnet i farmakodynamiske mekanismer er det gjort enkelte studier av i behandling av kreftsmerte og postoperativ smerte. I de studiene er depotformuleringer av to preparater eller injeksjonsformuleringer av to preparater kombinert. Dokumentasjonen for nytte av slik kombinasjonsbehandling sammenlignet med monoterapi er svært sparsom i disse pasientpopulasjonene og det mangler studier på pasienter med langvarige ikke-kreftrelaterte smerter. Slik behandling må derfor regnes som eksperimentell ved behandling av langvarig ikke-kreftrelaterte smerter og bør ikke initieres utenfor de tverrfaglige smerteklinikkene ved universitetssykehus som kan drive forskning på om dette har noe for seg" (1).

Samtidig bruk av tre ulike opioider er ikke i tråd med relevante retningslinjer. Generelt må et slikt smerteregime vurderes som lite hensiktsmessig, men det kan som sagt være spesielle forhold som ikke vi kjenner til som gjør at dette er valgt til denne pasienten. Når bruk av opioider er nødvendig i smertebehandling, bør man velge ett opioid og dosere opp til effekt eller dosebegrensende bivirkninger. I tillegg bør man utnytte den opioidsparende effekten av paracetamol. Paracetamol er førstehåndspreparat ved akutt smerte og bør gis i adekvate doser til faste tider, også til pasienter med behov med opioider (1-2).

Buprenorfin er en partiell opioidantagonist, i motsetning til de fleste andre opioider som er fulle agonister. Dette innebærer at det er et ikke-lineært forhold mellom dose og effekt av buprenorfin - man får en takeffekt hvor økning av dosen ut over et visst nivå ikke gir noen særlig økning i effekten. Dette medfører også at det er en mulighet for at buprenorfin gitt i høye nok doser kan blokkere effekten av andre opioider. I de relativt lave dosene som gis gjennom plaster vurderes denne muligheten som lite relevant, og det forventes god effekt av tilleggsdoser med sterke opioioder (3). Buprenorfin har begrenset analgetisk potensial sammenlignet med sterke opioider, og er egnet til behandling av smerter av moderat styrke (4, 5). Ved behov for høye doser sterke opioider er derfor buprenorfin plaster ikke nødvendigvis egnet.

Behandlingsretningslinjer anbefaler vanligvis morfin eller oksykodon som førstevalg ved behov for sterke opioider (4-6). Dette er begrunnet i størst grad av dokumentasjon kombinert med lavere pris. I preparatanmeldelsen hos danske Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF) konkluderes med at tapentadol ikke bør være førstevalg ved opioidkrevende smerter. Dette begrunnes i første rekke med pris og at man i de sammenlignende studiene mellom tapentadol og oksykodon ikke ga profylaktisk laksantiabehandling, hvilket normalt anbefales ved all bruk av sterke opioider (6). Utfra teoretiske betraktninger har det av noen blitt hevdet at tapentadols noradrenalinreopptakshemmende egenskaper kan gjøre legemidlet velegnet ved smertetilstander med nevropatisk komponent, men dette er foreløpig ikke tilstrekkelig dokumentert (7, 8).

Ved fortsatt bruk av tapendalol er det ikke grunn til å anta at ikke vanlige tabletter Palexia skal kunne brukes ved smertetopper i kombinasjon med fast dose Palexia depot, selv om slik bruk ikke er beskrevet i den godkjente norske preparatomtalen (SPC). Det som taler mot slik bruk er at eneste tilgjengelige styrke av vanlige tabletter er 50 mg. Tablettene er filmdrasjerte og derfor upraktiske å dele selv om det er mulighet (9). Det må derfor vurderes om 50 mg er for høy dose som behovsmedisin ved smertetopper for pasienten. Bruk av 50 mg tapentadol som behovsmedisin inntil to ganger daglig gitt sammen med faste doser tapentadol i depotform er beskrevet i litteraturen (10).

Vi har ikke funnet direkte sammenlignende studier mellom buprenorfin plaster og tapentadol. I en nylig publisert Cochrane-utredning er effekten av opioider mot korsryggsmerter evaluert. Forfatterne konkluderer med at buprenorfin har liten smertelindrende effekt hos disse pasientene, og ingen effekt på funksjon, men at evidensen for disse konklusjonene er lav. For sterke opioider (inkludert tapentadol) er det moderat sterk evidens for effekt på både smerter og funksjon ved kortvarig behandling. Forfatterne konkluderer med at det ikke finnes placebokontrollerte studier som støtter effekt og sikkerhet av langvarig opioidbehandling av kroniske korsryggsmerter (11).

Kroniske korsryggsmerter er ofte vanskelig å behandle. Størstedelen av dokumentasjonen ved legemiddelbehandling av tilstanden er basert på kortvarige studier, og dokumentasjonen for langtidsbehandling er generelt mangelfull. I tillegg til paracetamol og opioider kan andre legemiddelgrupper som antidepressiva og antiepileptika forsøkes (12).

KONKLUSJON
Samtidig bruk av tre ulike opioider er ikke i tråd med aktuelle retningslinjer, og er neppe hensiktsmessig. Buprenorfin plaster har begrenset analgetisk potensial, og er ikke egnet til pasienter med behov for høye doser sterke opioider. Morfin eller oksykodon bør være førstevalg ved behov for sterke opioider. Før eventuell introduksjon av et opioid nummer to bør første opioid doseres opp til tilstrekkelig effekt eller dosebegrensende bivirkninger. Tapentadol kan være et alternativ. Fentanyl plaster kan forsøkes dersom transdermal tilførsel er ønskelig.

1. Helsedirektoratet. Utkast veileder IS-2077 Bruk av opioider i behandling av langvarige ikke-kreftrelaterte smerter. http://helsedirektoratet.no/Om/hoyringar/Sider/bruk-av-opioider-i-behandling-av-langvarige-ikke-kreftrelaterte-smerter.aspx (Publisert: 10. februar 2014)
2. Den norske Legeforening. Retningslinjer for smertelindring (2009). http://legeforeningen.no/pagefiles/42355/retningslinjer%20smertebehandling%20dnlf.pdf
3. RELIS database 2011; spm.nr. 4077, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L20.1.2 Opioidanalgetika. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 26. mai 2013).
5. REKlistan 2014. Vestre Götalandsregionen. http://epi.vgregion.se/upload/L%c3%a4kemedel/REKlistan_2014_webb.pdf
6. Pierce D, Shipstone E. Pharmacology update: Tapentadol for neuropathic pain. Am J Hosp Palliat Care 2012; 29(8): 663-6.
7. Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF). Palexia Depot (tapentadol depottabletter). http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/arkiv/palexia_depot_tapentadol_depottabletter.htm (Publisert: 18. januar 2011)
8. Rosenquist E. Overview of the treatment of chronic pain. Version 30.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. september 2014).
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Palexia. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 21. oktober 2013).
10. Gálvez R, Schäfer m et al. Tapentadol prolonged release versus strong opioids for severe, chronic low back pain: Results of an open-label, phase 3b study. Adv Ther 2013; 30(3): 229-59.
11. Chaparro L, Furlan A et al. Opioids compared to placebo or other treatments for chronic low-back pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No.: CD004959.
12. Chou R. Subacute and chronic low back pain: Pharmacologic and noninterventional treatment. Version 24.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. desember 2013).