Frågedatum: 2014-10-17

RELIS database 2014; id.nr. 5194, RELIS Midt-Norge

Metoprolol og alternativ administrasjon

Fråga: Mann tidlig i førtiårene på intensivbehandling er nå av respirator og påbegynt mobilisering. Han har utviklet A- og B-disseksjon i aorta (hele aorta), trolig på bakgrunn av hypertensjon, som har medført iskemi. Pasienten har ikke ventrikkel og kun gjenværende 75 distale cm av tarm etter sepsis. Pasienten kan derfor ikke motta peroral behandling. Blodtrykket er målt systolisk 150-200, og venstre ventrikkel 300. Får metoprolol (Seloken) frekvensregulerende grunnet sinustakykardi, da hypertensjonen medfører lungeødem. Pasienten skal nå over fra intensivavdeling og til post. Hvordan skal denne pasienten behandles videre? Finnes det alternativ administrasjonsmåte til intravenøst metoprolol? Dose daglig 96 mg/døgn nå, trolig 50-100 mg daglig etter hvert. Kan dette gis i smertepumpe, rektal applisering eller via total parenteral ernæring (livslang TPN)? Ønskelig med et lite apparat ved bruk av smertepumpe, og så sjeldent som mulig bytte av kassett. Han får i tillegg fentanyl som skal administreres transdermalt etter hvert.

Svar: RELIS understreker at mye av det følgende svaret er vurdert fra et teoretisk ståsted og ikke nødvendigvis kan anbefales eller er praktisk mulig. Vi har også lagt til grunn at peroral behandling er forsøkt og/eller avgjort uaktuelt, slik som metoprololtabletter uten depotformulering eller mikstur (metoprolol er godt vannløselig).

vi oppfatter problemstillingen slik at det er ønskelig for den aktuelle pasienten med en formulering som kan administreres slik at den gir jevnest mulig serumkonsentrasjon av betablokker gjennom døgnet, fortrinnsvis justerbar med hensyn på dose, og som samtidig gir pasienten størst mulig handlefrihet med tanke på bevegelse og sosial funksjon. Alternativer til kontinuerlig infusjon fra pose på stativ kan være:

1. Kontinuerlig intravenøs infusjon i pumpe med kassett
2. Intravenøs infusjon
- blandet i TPN
- samtidig med TPN i Y-sett, eller separat
3. Intravenøs injeksjon
4. Intramuskulær injeksjon
5. Transdermalt (plaster)
6. Rektalt (stikkpiller)

Kontinuerlig intravenøs infusjon (pumpe) med kassett
Betablokkere markedsført som injeksjonsprepater i Norge per i dag er metoprolol (Seloken 1 mg/ml), labetalol (Trandate 5 mg/ml) og Esmolol (Brevibloc 10 mg/ml). Labetalol er ikke-selektiv og har dessuten alfablokkerende effekter. Esmolol er korttidsvirkende (halveringstid ni minutter) og ikke indisert til bruk ved kroniske tilstander (1-3). Metoprolol har høy grad av førstepassasjemetabolisme, noe som gir lav peroral biotilgjengelighet (40-50%), slik at en peroral dose må være i størrelsesorden 2-2,5 ganger høyere enn en intravenøs dose. Dette gjenspeiles også i at angitt maksimal intravenøs dosering av Seloken 1 mg/ml er 20 mg. Ved sammenligning av peroral tilførsel og injeksjon over 10 minutter hos friske frivillige forsøkspersoner ble tilsvarende maksimal betablokade oppnådd med en oral:intravenøs-ratio på omtrent 2,5:1, noe som stemmer bra med beregningene over basert på peroral biotilgjengelighet. Vi har ikke funnet metoprolol markedsført i høyere konsentrasjon enn 1 mg/ml. Den aktuelle pasienten har behov for relativt høy dose, og ut fra estimert (intravenøs) dose vil injeksjonsvolumet per døgn være 50-100 ml, og enda høyere dersom det utblandes. Seloken injeksjon er laget for ufortynnet bruk (1, 4).

En annen praktisk utfordring er legemidlets holdbarhet. Seloken injeksjonsvæske har god holdbarhet i originalemballasjen på 5 ml (fem år), men etter utblanding eller overførsel til annen beholder (bruksferdig) er det angitt at preparatet bør brukes innen 12 timer (1). Dette vil eventuelt medføre behov for fylling av pumpen to ganger i døgnet, med 5-10 ampuller hver gang. Eventuelt kan det gjøres stabilitetsundersøkelser i aktuelt administrasjonsutstyr/-beholder. Med tanke på det totale volumet vil det å undersøke holdbarhet (og oppbevaringsbetingelser) på opp til en uke etter fylling/eventuell utblanding være tilstrekkelig, men lenger kan også være ønskelig med tanke på produksjon/utlevering av flere kassetter.

Intravenøs infusjon (og injeksjon)
I teorien kunne man ønsket seg en depotformulering av metoprolol som hadde lang halveringstid og effektvarighet også ved intravenøs administrasjon. Dessverre er eksisterende depotformuleringer av metoprolol knyttet til forsinket absorpsjon (fra gastrointestinaltrakten til blodbanen) og ikke forsinket eliminasjon. Intravenøs injeksjon av depotformulering har derfor ingen plass her. Effektvarighet av metoprolol er imidlertid betydelig lenger enn hva halveringstiden (3,5-4 timer) indikerer, særlig ved hypertensjon, slik at det i alle fall teoretisk kunne være mulig å gi medikamentet intravenøst fordelt på et (ukjent) antall doseringer i døgnet. Infusjonstidens lengde vil være viktig i forhold til antall doseringer per døgn, for jo kortere infusjonstid jo høyere vil toppkonsentrasjonen (Cmax) bli med samme metoprololdose per infusjonstilfelle. Dette kan gi akuttbivirkninger i forbindelse med hver infusjon. Jo kortere infusjonstid, dess flere ganger per døgn bør preparatet fordeles på, uavhengig av at virketiden er lengre enn halveringstiden. Problemstillingen med toppkonsentrasjon og bivirkninger med tanke på størrelse på og antall doseringer gjelder også for intravenøs injeksjon.

I det aktuelle tilfellet er det opplyst om at pasienten vil måtte få intravenøs ernæring, muligens livslang. Dette kan teoretisk utnyttes ved å gi metoprolol sammen med TPN, enten utblandet i, parallelt med, eventuelt før/etter TPN. TPN skal imidlertid som hovedregel ikke brukes for tilsetninger av legemidler. I tillegg til risikomomenter som utfelling, kjemisk nedbrytning, adsorpsjon, ufullstendig blanding og mikrobiologisk forurensning, er det fare for destabilisering av fettemulsjonen slik at fettpartiklene flyter sammen til større fettdråper. En utfelling vil heller ikke enkelt kunne oppdages i TPN med fett (5). Det finnes ulike varianter av TPN-løsninger, og avhengig av at forlikelighet og stabilitet kan bekreftes kan legemidler tilsettes. Alle eventuelle tilsetninger må nødvendigvis klareres på forhånd. RELIS har ikke funnet beskrivelse av administrasjon av metoprolol i forbindelse med TPN i medisinsk litteratur.

Intramuskulær injeksjon
Intramuskulær injeksjon kan teoretisk utnyttes for depoteffekt gjennom forsinket opptak. Depoteffekt vil være avhengig av distribusjonen fra administrasjonsstedet, som også kan påvirkes av formuleringen. Seloken er ikke ment for intramuskulær injeksjon og består av metoprololtartrat, natriumklorid og sterilt vann. Formuleringen vil følgelig uansett ikke ha noen depoteffekt utover distribusjonstiden. RELIS har ikke funnet forsøk med intramuskulært administrert metoprolol i medisinsk litteratur.

Transdermalt (plaster)
Det har vært gjort forsøk med transdermal administrasjon av metoprolol med tilsynelatende gode resultater (6, 7), men RELIS har ikke kunnet finne noen markedsførte preparater av metoprolol i denne administrasjonsformen.

Rektalt (stikkpiller)
Det har også vært gjort forsøk med rektal administrasjon av metoprolol med tilsynelatende gode resultater (8, 9), men RELIS har ikke kunnet finne noen markedsførte preparater av metoprolol i denne administrasjonsformen.

RELIS har tidligere vurdert behandlingsmuligheter for en pasient med lignende sykehistorie, men i det tilfellet hadde pasienten 1 meter av proksimale tynntarm bevart, og problemstillingen omhandlet passende peroral behandling med tanke på økt biotilgjengelighet. Vi er ikke kjent med hvilken løsning man endte med i det tilfellet (10). Det vil være naturlig i det videre å også involvere produksjonsapotek og eventuelt produsenten av Seloken med tanke på å vurdere hvordan det praktiske kan og bør løses for den aktuelle pasienten, selv om verken produksjonsapotek eller produsent var kjent med lignende tilfeller da vi kontaktet dem om problemstillingen (11, 12). Uavhengig av løsning kan eventuelle forsøk vurderes med serumkonsentrasjonsmålinger av metoprolol, enkeltvis eller som serie i løpet av en periode. Analysen utføres blant annet ved Avdeling for klinisk farmakologi ved St. Olavs Hospital (13).

Oppsummering
Ingen av de diskuterte alternativene er uten videre enkle å gjennomføre, og alle krever noe forberedelse og/eller støttende undersøkelser. Injeksjon ved hjelp av pumpe eller med TPN krever forlikelighet- og stabilitetsbekreftelse. Intramuskulær injeksjon er ikke funnet beskrevet og krever eventuelt omformulering og utprøvning. Transdermal eller rektal administrasjon krever enten tilgjengelighet av ferdig produkt eller produksjon av egen formulering. Enklest i så måte er formulering av stikkpiller, forutsatt at en konvensjonell base kan benyttes. I alle tilfeller vil det være nødvendig å følge pasienten nøye med tanke på dosering, serumkonsentrasjon, effekt og bivirkninger på grunn av den sparsomme beskrivelsen i medisinsk litteratur.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seloken. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 10. oktober 2014).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Trandate. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 15. august 2012).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Brevibloc. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 22. juli 2014).
4. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Lopressor. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 14. mars 2013).
5. Norsk barnelegeforening. Veileder for legemiddelhåndtering. http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-barnelegeforening/ (Publisert: Juni 2005).
6. Aqil M, Sultana Y et al. Transdermal delivery of beta-blockers. Expert Opin Drug Deliv 2006; 3(3): 405-18.
7. Aqil M, Ali A et al. Comparative bioavailability of metoprolol tartrate after oral and transdermal administration in healthy male volunteers. Clin Drug Investig 2007; 27(12): 833-9.
8. De Stoppelaar FM, Stolk LML et al. The relative bioavailability of metoprolol following oral and rectal administration to volunteers and patients. Pharmacy World and Science 1999; 21(5): 233-8.
9. Abou El Ela AE, Allam AA et al. Pharmacokinetics and anti-hypertensive effect of metoprolol tartrate rectal delivery system. Drug Deliv 2014: Epub ahead of print.
10. RELIS database 2013; spm.nr. 3157, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
11. Cand.pharm. Produksjonsavdelingen, Sykehuset i Trondheim, pers.medd. 15. oktober 2014.
12. Cand.pharm. Medisinsk informasjon, AstraZeneca AS, pers.medd. 16. oktober 2014.
13. St. Olavs Hospital, Avdeling for klinisk farmakologi. Laboratoriehåndbok. http://www.helse-midt.no/ftp/stolav/labhandboker/Klinisk_farmakologi/analyser_farma.html