Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Risiko ved langtidsbehandling med doksysyklin



Fråga: En 50 år gammel mann med hudsykdom som holdes i sjakk med kontinuerlig bruk av doksysyklin (Doxylin) 200 mg daglig i flere år. Ingen subjektive bivirkninger. Ingen kjent nyre eller leversykdom. Høyt blodtrykk regulert med valsartan. Han ønsker ikke avslutte behandlingen eller redusere dosen. Hva er risikoen forbundet med langtidsbehandling med tetracykliner hos en forøvrig (nokså) frisk pasient?

Svar: Vanlige bivirkninger ved behandling med doksysyklin er kvalme, oppkast, diare, candidainfeksjon og erytem. Det er kjent at sollys bør begrenses og solarium unngås grunnet risiko for fototoksisitet, fotosensitivitet og fotoonykolyse (neglen løsner fra neglesengen), vanligvis reversibelt noen uker etter seponering (1-3). En observasjonsstudie konkluderer med at permanent misfarging av tenner er mye mer vanlig enn litteraturen har beskrevet, særlig ved administrasjon i sommermånedene, også for voksne (4).

Tetrasyklinene er kanskje den legemiddelgruppen hvor risikoen for fotosensitivitet er best kjent. Selv om tetrasykliner også kan gi fotoallergiske reaksjoner, er den doseavhengige fototoksiske effekten mest påfallende. Britiske forskere fant at hos pasienter behandlet med doksysyklin i doser på 100 mg, 150 mg og 200 mg daglig var forekomsten av fotosensitivitet henholdsvis 3%, 20% og >40% (5). I en fem års oppfølgingsstudie ga metasyklin, i langtidsbehandling mot kronisk bronkitt, gråsvart hyperpigmentering i huden. Hyperpigmenteringen vedvarte i gruppen som fikk byttet medikament til doksysyklin, mens den forsvant i gruppen som fikk byttet til et annet antibiotikum (6). En annen undersøkelse viste at 23% fikk fotosensitivitetsreaksjon og 12% vertigo ved bruk av minosyklin eller doksysyklin 200 mg/dag i opptil to år hos 26 pasienter med arteriovenøs malformasjon (7).

Alvorlige bivirkninger er sjeldne ved behandling med doksysyklin. Stevens-Johnson syndrom (SJS) er mistenkt relatert til doksysyklinbehandling i enkelttilfeller (8, 9). Vanligst blant de alvorlige bivirkningene er gastrointestinal øsofagitt og mest alvorlig er øsofagale ulcerasjoner. Selv om medikamentutløste øsofagale ulcerasjoner er sjeldent forekommende er doksysyklin det legemidlet som oftest er rapportert som mistenkt årsak (10). De gastrointestinale bivirkningene reduseres ved samtidig inntak av vann og ved å unngå inntak like før leggetid.

Levertoksisitet oppstår sjeldent og det er usikkert i hvilken grad leveraffeksjon skyldes tetrasyklinindusert toksistitet (11). Det finnes rapporter på parestesier og brennende følelse assosiert med doksysyklin (12), og det er rapportert en risiko for forverring av myastenia gravis og systemisk lupus erythematosus (SLE) (13). Det foreligger rapporter om anemi, da særlig hemolytisk anemi, og enda sjeldnere nøytropeni, trombocytopeni, eosinofili, aplastisk anemi, benign intrakraniell hypertensjon (med svimmelhet, hodepine, kvalme, oppkast, fotofobi, diplopi og papilleødem), hypoglykemi, renal arteriolær vaskulitt og polynevropati ved samtidig behandling med doksysyklin, men uten at en årsakssammenheng er bekreftet (14, 15).

Som hos andre tetrasykliner oppstår doksysyklins toksiske effekter ved langtidsbehandling på grunn av akkumulering i fettvev. Sammen med lang halveringstid ser dette ut til å kunne føre til pigmenteringsforstyrrelser og nevrologiske symptomer, selv ved lavere doser (16).
Langtidsbehandling med doksysyklin gir ikke stor økning av risiko for bivirkninger, i følge en retrospektiv kohort studie av langtidsbehandling med ulike antibiotika i mer enn 28 dager. De fleste bivirkningene oppstod i løpet av de første 28 dagene av behandlingen (17).
Serumkonsentrasjonen bør følges og dosen justeres ved langvarig behandling og leverinsuffisiens samt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Det er ved langtidsterapi med tetrasykliner vist en hemming av protrombinaktiviteten. Reduksjon av eventuell antikoagulasjon kan derfor være nødvendig (3).

Ved langtidsbehandling med doksysyklin der målet er antiinflammatorisk, og ikke antibakteriell, effekt kan man forsøke å redusere daglig dosering (18). Da får man minimal oppvekst av ikke-følsomme mikroorganismer (opportunistiske) inkludert gjærsopp. Forsiktighetsregler gjelder imidlertid her også, samt at behandlingen må opphøre ved tegn til superinfeksjon. Behandling med høyere doser tetrasykliner er forbundet med fremvekst av resistente intestinale bakterier som enterokokker og enterobakterier. Selv om det ikke ble observert i kliniske studier, kan det imidlertid heller ikke ved 40 mg daglig utelukkes resistensutvikling i den normale mikrofloraen (19).

KONKLUSJON
Det er rapportert flere alvorlige, men sjeldne, bivirkninger ved bruk av doksysyklin. Langtidsbehandling har imidlertid ikke vist økt risiko utover de første 28 dager. Det anbefales å benytte lavdosebehandling der man ønsker å oppnå en antiinflammatorisk effekt, og ikke en antibakteriell effekt. Lavdosebehandling vil redusere bivirkningsrisikoen, som er doseavhengig ved for eksempel fototoksisitet, og utviklingen av resistente intestinale bakterier.

Referenser:
  1. Sloan B, Scheinfeld N. The use and safety of doxycycline hyclate and other second-generation tetracyclines. Exp Opin drug Saf 2008; 7(5): 571-7.
  2. Baxter BT, Pearce WH et al. Prolonged administration of doxycycline in patients with small asymptomatic abdominal aortic aneurysms: report of a prospective (Phase II) multicenter study. J Vasc Surg 2002; 36(1): 1-12.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Doxylin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 14. april 2014).
  4. Ayaslioglu E, Erkek E et al. Doxycycline-induced staining of permanent adult dentition. Aust Dent J 2005; 50(4): 273-5.
  5. Aa E, Roland PDH. Legemidler som kan gi fotosensitivitet. Nor Farmaceut Tidsskr 2014; 122(6): 20-1.
  6. Moller H, Rausing A. Methacycline hyperpigmentation: a five-year follow-up. Acta Derm Venereol 1980; 60(6): 495-501.
  7. Frenzel T, Lee CZ et al. Feasibility of minocycline and doxycycline use as potential vasculostatic therapy for brain vascular malformations: pilot study of adverse events and tolerance. Cerebrovasc Dis 2008; 25(1-2): 157-63.
  8. Lau B, Mutyala D et al. A case report of doxycycline-induced Stevens-Johnson syndrome. Cornea 2011; 30(5): 595-7.
  9. Micromedex® 2.0 (online). Doxycycline (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. oktober 2014).
  10. Sait Dag M, Öztürk Z et al. Drug- induced esophageal ulcers: Case series and the review of the litterature. Turk J Gastroenterol 2014; 25: 180-4.
  11. RELIS database 2008; spm. nr.2880, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  12. RELIS database 2008; spm. nr.2878, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  13. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2006; 5th ed.
  14. RELIS database 2010; spm. nr.4412, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  15. Aronson JK, editor. Meylers side effects of antimicrobial drugs 2010.
  16. Roux X, Sallansonnet-Froment M et al. Idiopathic intracranial hypertension as a side effect of doxycycline (French). Rev Med Interne 2009; 30(12): 1058-60.
  17. Meropol SB, Chan KA et al. Adverse events associated with prolonged antibiotic use. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17(5): 523-32.
  18. Bikowski JB. Subantimicrobial dose doxycycline for acne and rosacea. Skinmed 2003; 2(4): 234-45.
  19. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Oracea. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 14. april 2014).