Farmakokinetikk for atosiban
Fråga: Ved hyperstimulering under fødsel, gis atosiban (Tractocile) som intravenøs bolusinjeksjon for å dempe riene. Hvor lenge varer effekten av denne bolus-dosen, og når er effekten maksimal?
Svar: Fra de kliniske utprøvningene er det angitt i den godkjente norske preparatomtalen (SPC): "Hos friske, ikke-gravide personer som mottok atosibaninfusjoner (10-300 mikrogram/min over 12 timer) økte steady state-plasmakonsentrasjonen proporsjonalt med dosen. Clearance, distribusjonsvolum og halveringstid ble funnet å være uavhengig av dosen. Hos kvinner i truende prematur fødsel som fikk atosiban som infusjon (300 mikrogram/min i 6 til 12 timer), ble steady state-plasmakonsentrasjon oppnådd innen én time etter innledningen av infusjonen. Etter avsluttet infusjon falt plasmakonsentrasjonen hurtig, med innledende (T-alfa) og terminal (T-beta) halveringstid på henholdsvis 0,21 ± 0,01 (12-13 minutter) og 1,7 ± 0,3 timer (84-120 minutter) " (1). Det er likevel vanskelig å si hvor lenge den faktiske effekten av atosiban varer. Dersom riene/prosessen stoppes vil det kunne ta lenger tid før disse starter igjen enn det faktisk er legemiddel igjen i kroppen. En tommelfingerregel er at alt legemiddel er ute av kroppen etter fem eliminasjonshalveringstider (T-beta), og for atosiban er dette etter 7-10 timer etter en engangsadministrasjon. Etter dette kan man ikke snakke om en farmakologisk effekt av atosiban. Det vil trolig være svært individuelt når riestimuli vil kunne utløse nye rier også på synkende atosibankonsentrasjon.
I tillegg er det anført i SPC at: "Forholdene mellom konsentrasjonen av hovedmetabolitten M1 og atosiban i plasma var 1,4 og 2,8 ved henholdsvis andre time og infusjonens avslutning. Det er ukjent om M1 akkumuleres i vev, men M1 er omtrent ti ganger mindre potent enn atosiban med hensyn på å hemme oksytocininduserte uteruskontraksjoner in vitro" (1).
Farmakokinetiske data fra disse studiene viser at effekten kommer relativt raskt, og forsterkes ytterligere ved kontinuerlig infusjon (2). I en av fase II-studiene fant man at riene stoppet innen to timer hos 17/63 i gruppen som fikk bolusdose atosiban, og hos 6/58 hos kvinnene som ikke fikk bolusdose (3). Gradsmåling av effekt er ikke entydig definert, og har vært gjort på ulike måter, spesielt i tidlige kliniske forsøk. Blant annet har dette vært definert som økning i livmorlengde >5mm fra baseline med varighet over 30 sekunder (2) og ved reduksjon i trykk i mmHg i livmoren (4). Ved sistnevnte metode ble maksimal effekt av kun bolusdose atosiban sett allerede etter 10-20 minutter, mens de numerisk laveste verdiene for trykket ble målt etter 25-35 minutter (4).
Resultater fra dyrestudier kan ha liten overføringsverdi for atosiban ettersom disse som regel baserer seg på oksytocininduserte rier, mens naturlig fødsel også involverer vasopressinreseptorer. Atosiban har høyere affinitet til vasopressinreseptoren (V1a) i livmor enn til oksytocinreseptorer (5). Fortsatt behandling etter initial riestoppende behandling er ikke vist å bedre utfall for barna (6). Noen anbefalinger angir at behandling med atosiban ikke skal foregå lenger enn 48 timer, eventuelt inntil maksimalt 330 mg er gitt (7), noe som er i tråd med doseringsanbefalingene i SPC (1).
Det kan være av interesse at en oppdatert Cochraneoversikt ikke fant at atosiban var bedre enn placebo med hensyn på å utsette eller stoppe for tidlig fødsel, men at atosiban hadde mindre bivirkninger enn alternative legemidler (8). Denne oversikten har imidlertid blitt kritisert av fagmiljøene i etterkant, blant annet for å ikke ta hensyn til at ingen studier med tilstrekkelig størrelse (statistisk "Power") er gjennomført til å kunne vise bedret utfall for barna. I tillegg vil en slik oversikt ikke ta hensyn til effekten av induksjon av lungemodning og eventuell forflytning til et sykehus med fasiliteter til å ta imot et for tidlig født barn, noe som kan oppnås om man lykkes med å utsette fødselen (5-7). En ny studie (APOSTEL III) som sammenligner effekten av nifedipin og atosiban ved truende for tidlig fødsel vil forhåpentligvis kunne gi svar på noen flere spørsmål. Inklusjonsfasen ble avsluttet i juli 2014. Ingen resultater er foreløpig publisert, men er annonsert å bli presentert på The Society for Maternal-Fetal Medicines konferanse i februar 2015 (9-11).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tractocile. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 18. november 2013).
- Goodwin TM, Millar L et al. The pharmacokinetics of the oxytocin antagonist atosiban in pregnant women with preterm uterine contractions. Am J Obstet Gynecol 1995; 173(3 Pt 1): 913-7.
- Husslein P. Development and clinical experience with the new evidence-based tocolytic atosiban. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81(7): 633-41.
- de Heus R, Mulder EJ et al. A prospective randomized trial of acute tocolysis in term labour with atosiban or ritodrine. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 139(2): 139-45.
- Jørgensen JS, Weile LK et al. Preterm labor: current tocolytic options for the treatment of preterm labor editorial. Expert Opin Pharmacother 2014; 15(5): 585-8.
- van Vliet EO, Boormans EM et al. Preterm labor: current pharmacotherapy options for tocolysis. Expert Opin Pharmacother 2014; 15(6): 787-97.
- Hösli I, Sperschneider C et al. Tocolysis for preterm labor: expert opinion. Arch Gynecol Obstet 2014; 289(4): 903-9.
- Flenady V, Reinebrant HE et al. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD004452. DOI: 10.1002/14651858.CD004452.pub3.
- van Vliet EO, Schuit E et al. Nifedipine versus atosiban in the treatment of threatened preterm labour (Assessment of Perinatal Outcome after Specific Tocolysis in Early Labour: APOSTEL III-Trial). BMC Pregnancy Childbirth 2014; 14: 93.
- Apostel III. http://www.studies-obsgyn.nl/apostel3/
- The Society for Maternal-Fetal Medicine. The Pregnancy Meeting. https://www.smfm.org/the-pregnancy-meeting