Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Doseavhengig antiarytmisk klasse III-effekt av sotalol



Fråga: Foreligger det en klinisk studie som omhandler doseavhengig effekt av sotalol, nærmere bestemt at sotalol må doseres over et visst nivå for å inneha antiarytmisk klasse III-aktivitet, mens det ved lavere doser kun har beta-blokker aktivitet?

Det er beskrevet noe i BMJ Best Practice (1), men det er ikke referert til noen klinisk studie. Kan RELIS finne en slik studie, eller er dette kun en observasjon gjort i klinisk praksis, og således ikke dokumentert i noen klinisk studie?

Svar: Sotalol foreligger som racemat (d,l-sotalol) og virker antiarytmisk ved to ulike mekanismer. I Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell er det angitt at l-sotalol er en ikke-selektiv betareseptorantagonist som har antiarytmika klasse II-egenskaper, og d-sotalol har antiarytmika klasse III-egenskaper (2). Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) beskriver ikke virkningsmekanismen i detalj (3), men i den engelske SPCen er det angitt at d- og l-sotalol har omtrent samme antiarytmika klasse III-effekt gjennom kaliumkanalblokade og l-sotalol er ansvarlig for så godt som all betablokkerende aktivitet. Det er også anført at betablokade kan ses ved doser helt ned til 25 mg, mens klasse III-egenskapene vanligvis først ses ved doser større enn 160 mg (4). I amerikansk SPC er det samme anført, samt at klasse III-effekter kan ses ved lavere doser hos barn (210 mg/m 2 ) (5). Begge de antiarytmiske effektene av sotalol er doseavhengige (2-5).

En studie med anesteserte hunder viste at man trenger betydelig høyere dosering av sotalol-racematet for å oppnå antiarrytmisk klasse III-effekt enn for de betablokkerende egenskapene (6). En humanstudie med totalt 233 pasienter med minst 30 premature ventrikulære sammentrekninger (PVC) per time viste at effekten på PVC er svak ved henholdsvis d-sotalol 50 og 100 mg to ganger daglig og først ble betydelige ved doser på d-sotalol 200 mg daglig (7). En tidligere studie med 17 pasienter viste at sotalolkonsentrasjonen assosiert med 50% reduksjon i maksimal hjertefrekvens var betydelig lavere enn den som var assosiert med signifikant økning i QTc-intervallet (8).

Andre har funnet at både betablokade og økning i QTc-intervallet skjer ved omtrent tilsvarende sotaloldose/konsentrasjon, og antyder at relasjonen mellom QT-tidsforlengelsen og sotalolkonsentrasjonen er avhengig av ved hvilken hjertefrekvens målingen er gjort. Funnene kan derfor kan være avhengig av metoden som er brukt i studien (9, 10).

KONKLUSJON
Det foreligger studier som indikerer at de antiarytmiske klasse III-effektene av sotalol krever høyere doser enn den betablokkerende effekten, men det synes ikke som om det finnes en entydig dose-/konsentrasjonsgrense. Begge de terapeutiske effektene av sotalol er doseavhengige.

Referenser:
  1. Lip GYH, Apostolakis S. Atrial fibrillation (acute onset). Sotalol for rhythm Control. In: BMJ Best practice. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. november 2014).
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Sotalol. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 24. mai 2013).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sotalol Mylan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 10. november 2008).
  4. Electronic Medicines Compendium (eMC). Sotacor (SPC). http://emc.medicines.org.uk/ (Sist oppdatert: juni 2010).
  5. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Betapace. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 24. juni 2011).
  6. Nattel S, Feder-Elituv R et al. Concentration dependence of class III and beta-adrenergic blocking effects of sotalol in anesthetized dogs. J Am Coll Cardiol 1989; 13(5): 1190-4.
  7. Hohnloser SH, Meinertz T et al. Efficacy and safety of d-sotalol, a pure class III antiarrhythmic compound, in patients with symptomatic complex ventricular ectopy. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled dose-finding study. The d-Sotalol PVC Study Group. Circulation 1995; 92(6): 1517-25.
  8. Wang T, Bergstrand RH et al. Concentration-dependent pharmacologic properties of sotalol. Am J Cardiol 1986; 57(13): 1160-5.
  9. Funck-Brentano C, Kibleur Y et al. Rate dependence of sotalol-induced prolongation of ventricular repolarization during exercise in humans. Circulation 1991; 83(2): 536-45.
  10. Funck-Brentano C. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of d-sotalol and d,l-sotalol. Eur Heart J 1993; 14(Suppl H): 30-5.