Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Melatonin for å snu døgnrytmen



Fråga: En mann i 50-åra jobber skift, og benytter melatonin 9 mg til kvelden i perioder på 3-5 dager for å snu døgnrytmen. Han oppgir å ha brukt dette i lengre tid, at det fungerer meget godt, men at lavere doser ikke har fungert for ham. Pasientens nåværende lege spør om det finnes dokumentasjon for slik behandling i slike doser, og om det er trygt.

Svar: Det er viktig å være klar over at melatonin er klassifisert som kosttilskudd i en rekke land, blant annet USA, noe som vanskeliggjør patentering og gjør at den kommersielle interessen av å gjennomføre studier med melatonin er begrenset. Dette har ført til at svært mye av det foreliggende materialet om melatoninbehandling er på små studiepopulasjoner, av kort varighet og varierer mye i både metode, doser og indikasjoner. Dette reduserer mulighetene til å sammenholde materialet og konklusjonene i medisinsk litteratur må derfor vurderes hovedsakelig som ekstrapoleringer og ikke nødvendigvis konklusiv dokumentasjon. Det foreligger ikke god dokumentasjon for behandling med melatonin for noen sekundære søvnforstyrrelser (1).

Dosering i studier varierer typisk mellom 0,5-10 mg melatonin gitt en gang i døgnet, men enkeltstudier har også undersøkt betydelig høyere doser (gram). Doseringer på 0,5-10 mg gir betydelig høyere melatoninkonsentrasjon enn endogen produksjon og noen kilder foreslår derfor oppstart av behandling med 0,3 mg melatonin og eventuell dobling av dosen om dette ikke har effekt ved aldersrelatert (på grunn av redusert melatoninproduksjon) insomni (2). Den postulerte effekten av eksogent tilført melatonin er at inntak sent på ettermiddag/kveld gir en fasefremskyndelse av døgnrytmen ved å indusere søvnighet, en effekt som er additiv med endogen melatoninutskillelse, mens inntak tidlig på morgenen gir en faseforsinkelse ved å motvirke effektene av (dags)lys (2).

Det foreligger noe dokumentasjon som indikerer at melatonin kan øke søvnlengden etter et nattskift med i størrelsesorden 24 minutter for søvn på dagtid og 17 minutter for søvn om natten, men ikke at melatonin har effekt på andre søvnkvalitetsparametre for denne pasientgruppen. Forfatterne understreker at de syv studiene som ligger til grunn for denne konklusjonen er av lav kvalitet og med totalt 263 deltagere. Melatonindoseringen som ble brukt varierte fra 1-10 mg, men det ble ikke funnet noen dose-responseffekt i disse dataene (3).

Melatonin er også noe studert ved en annen søvnfaseforstyrrelse, nemlig jet lag. Behandlingen varierer noe med om reisen er østover eller vestover, men er foreslått å startes dagen før reisen og fortsette i inntil fire dager etter. Effekten er tilsynelatende bedre jo flere tidssoner man krysser, og bedre på reiser østover enn vestover. En alternativ forklaring på dette er at det er enklere å holde seg våken litt lenger enn å sovne før man er trøtt. I ti studier fant åtte en positiv effekt av melatonin på jet lag, men det var kun små forskjeller i tid til innsovning og selvoppgitt søvnkvalitet mellom doser på henholdsvis 0,5 mg og 5 mg melatonin. Høyere doser melatonin ga ikke bedre effekt. Depotformulert melatonin (for eksempel Circadin som er eneste markedsførte melatoninpreparat i Norge per i dag) har ikke vist effekt ved jet lag (4, 5).

Det er vanskelig å gi vitenskapelig funderte råd med hensyn til dosering av melatonin. Det er ikke godt dokumentert hva som er optimale melatonindoser ved noen typer av søvnforstyrrelser. Melatonins eventuelle effekt på søvnproblemer ved skiftarbeid er verken godkjent indikasjon eller godt dokumentert og er følgelig forskrivning utenfor godkjent indikasjon. Behandlende lege har full anledning til dette, men påtar seg et særlig ansvar både faglig og juridisk, spesielt med tanke på sikkerhet for pasienten, ved slik bruk av legemidler. Melatonin anses som trygt å bruke i kortere perioder (6, 7).

Melatonin har en rekke effekter ved siden av den søvnregulerende virkningen, men vi vet lite om de endokrine effektene ved langtidsbruk. Det er uavklart om langtidsbehandling med melatonin kan ha uheldige effekter med hensyn til påvirkning av puberteten hos barn og det er spekulert i at melatonin kan ha påvirkning på reproduksjonssystemet hos voksne, uten at en slik effekt er dokumentert. Generelt anbefales i første rekke ikke-medikamentelle tiltak ved søvnvansker (8). Basert på kasuistikker anbefales det ikke å bruke melatonin til pasienter med redusert kognitiv funksjon, krampelidelser eller samtidig warfarinbruk (2).

KONKLUSJON
På generelt grunnlag er det ønskelig å benytte laveste effektive dose av all legemiddelbehandling, inkludert melatonin, selv om det ikke foreligger dokumentasjon for at høyere doser gir mer bivirkninger for melatonin. Dokumentasjonen for effekt av melatonin er sparsom for alle indikasjoner, inkludert søvnforstyrrelser ved skiftarbeid. Det foreligger noe data som indikerer at søvnlengden kan bli noe lengre ved melatoninbehandling, men at melatonin mangler effekt på andre søvnkvalitetsparametre. Det er vanskelig å gi vitenskapelig funderte råd med hensyn til dosering av melatonin, men doseringer på 0,2-0,3 mg melatonin vil gi serumkonsentrasjoner tilsvarende normal endogen produksjon. Det er tilsynelatende liten eller ingen dose-responseffekt for melatonin generelt, eller ved skiftarbeid spesielt.

Referenser:
  1. Buscemi N, Vandermeer B et al. Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. BMJ 2006; 332(7538): 385-93.
  2. Wurtman R. Physiology and clinical use of melatonin. Version 7.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 14. januar 2013).
  3. Liira J, Verbeek JH et al. Pharmacological interventions for sleepiness and sleep disturbances caused by shift work. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 8. Art. No.: CD009776.
  4. Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 2. Art. No.: CD001520.
  5. Herxheimer A. Jet Lag. Version 15.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. april 2014).
  6. RELIS database 2011; spm.nr. 4091, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  7. Raknes G. Gamle legemidler, nye muligheter. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(1): 62-5.
  8. RELIS database 2015; spm.nr. 5371, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)