Benzodiazepiner, alkohol og melatoninproduksjon
Fråga: En overlegen har lest at benzodiazepiner og alkohol kan føre til nedsatt produksjon av melatonin, og at dette er en av grunnene til at pasientgrupper på rusbehandlingssenter sliter med søvnproblemer. Har dere noe kunnskap om rus og melatonin som legene hos oss kunne hatt nytte av? Og hva skiller benzodiazepiner og alkohol fra andre rusmidler hva angår nedsatt produksjon av melatonin?
Svar: Flere legemidler kan redusere melatoninnivåene, deriblant ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), nalokson, kalsiumantagonister, benzodiazepiner, steroider, alkohol, tobakk og koffein, men den kliniske betydningen av disse interaksjonene er ukjent (1, 2). Diazepam er vist å hemme sulfatkonjugeringen av 6-hydroksymelatonin i både rotte- og humane leverceller. Konsentrasjonen av diazepam var imidlertid 40-400 ganger høyere i disse in vitro-studiene enn normal serumkonsentrasjon er ved behandling. Dette indikerer at denne interaksjonen ikke er klinisk relevant, men tilsvarende data foreligger ikke for alle benzodiazepiner (2). Man skal også huske at vanlig lys alene gir en direkte undertrykkelse av melatoninsekresjonen (1).
Både akutt og kronisk alkoholinntak undertrykker tilsynelatende endogen melatoninproduksjon. Denne undertrykkingen er postulert å bare medføre en utsettelse, som på sikt kan gi diurnal sekresjon av melatonin. En slik effekt vil så fall vil gi høyere endogen melatoninkonsentrasjon på dagen og mulig døgnrytmeforstyrrelse. En studie med 11 friske menn viste at alkoholinntak trolig ikke har en direkte effekt på melatoninutskillelse på dagen og forfatterne postulerer derfor at den høyere dagkonsentrasjonen av melatonin man ser hos alkoholikere heller kan skyldes en forsinket utskillelse. Det er ikke dokumentert lavere total døgnkonsentrasjon (urinutskillelse) av melatonin hos kroniske alkoholikere enn hos friske (3, 4).
Rusmidler (her inkludert alkohol og benzodiazepiner) og kronisk bruk av disse har komplekse og ofte negative effekter på søvnrytme og søvnkvalitet. Effektene vil variere med hvilke midler som misbrukes, hvorvidt pasienten er i misbruksfase, abstinens/nedtrapping eller ikke lenger inntar midlet/midlene. Dette alene er trolig en betydelig viktigere årsak til søvnproblemer hos pasienter med rus- og avhengighetsproblematikk enn påvirkning av melatoninutskillelsen isolert sett. De fleste studier på området er preget av små studiepopulasjoner og varierende metodikk som gjør det vanskelig å sammenligne og trekke konklusjoner fra materialet (5).
I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for melatonin (Circadin) er det angitt at det finnes mye dokumentasjon om effekten av adrenerge agonister/antagonister, opioidagonister/-antagonister, antidepressiva, prostaglandinhemmere, benzodiazepiner, tryptofan og alkohol, på endogen melatoninutskilling. I hvilken grad disse virkestoffene påvirker den dynamiske eller kinetiske effekten av melatonin eller omvendt, er ikke studert. Alkohol skal ikke inntas samtidig med melatonin (som søvninduserende behandling), fordi det reduserer effekten av melatonin på søvn. Melatonin kan øke de sedative egenskapene av benzodiazepiner og z-hypnotika (zolpidem og zopiklon). I et klinisk forsøk forelå det tydelig evidens for en forbigående farmakodynamisk interaksjon mellom melatonin og zolpidem én time etter samtidig dosering. Samtidig administrasjon førte til mer nedsatt oppmerksomhet, hukommelse og koordinering sammenlignet med bruk av kun zolpidem (6). Teoretisk er det altså en mulighet for farmakodynamiske interaksjoner (primært sedasjonsrelatert) ved samtidig inntak av melatonin og benzodiazepiner, men dette er ikke relevant for den aktuelle problemstillingen.
KONKLUSJON Både benzodiazepiner og alkohol er postulert å kunne påvirke den normale sirkadianske døgnrytmen, blant annet via effekter på melatoninutskillelsen. De fleste studier på området er imidlertid preget av små studiepopulasjoner og varierende metodikk som gjør det vanskelig å sammenligne og trekke konklusjoner fra materialet. Rusmidler og kronisk bruk av disse har komplekse og ofte negative effekter på søvnrytme og søvnkvalitet, og det er etter vår mening viktigst å fokusere behandling på å avslutte misbruket. Det foreligger heller ikke holdepunkter for at tidligere misbruk av alkohol og/eller benzodiazepiner gir varige søvnforstyrrelser på grunn av endringer i melatoninsekresjon.
Referenser:- Roland PDH. Melatonin – bruk og misbruk. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121(12): 1498-9.
- Papagiannidou E, Skene DJ et al. Potential drug interactions with melatonin. Physiol Behav 2014; 131: 17-24.
- Forsyth CB, Voigt RM et al. Circadian rhythms, alcohol and gut interactions. Alcohol 2014. pii: S0741-8329(14)20121-2. Epub ahead of print
- Danel T, Touitou Y. Alcohol consumption does not affect melatonin circadian synchronization in healthy men. Alcohol Alcohol 2006; 41(4): 386-90.
- Hasler BP, Smith LJ et al. Circadian rhythms, sleep, and substance abuse. Sleep Med Rev 2012; 16(1): 67-81.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Circadin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 7. mai 2014).