Bromheksin (Bisolvon) og eventuell bedret effekt av antibiotika.
Fråga: I Felleskatalogen er følgende angitt: ”Bruk av bromheksin sammen med antibiotika (amoksicillin, erytromycin, oksytetrasyklin) fører til høyere antibiotikakonsentrasjon i lungevev.” Foreligger det konkret dokumentasjon for dette og hvor klinisk relevant er det?
Svar: RELIS har tidligere svart på liknende problemstilling i 2003, den gang var følgende antibiotika nevnt i felleskatalogteksten; amoksicillin, cefuroksim, erytromycin og doksysyklin. En gjennomgang av ulike utgaver av Felleskatalogen viser at antall og typer antibiotika i preparatomtalen for bromheksin har endret seg gjennom årene. RELIS oppsummerte følgende i 2003: Kombinasjonsbehandling med bromheksin eller ambroksol og antibiotika (amoksicillin, cefaleksin og erytromycin) er undersøkt og publisert i form av små, gamle og til dels dårlig kontrollerte studier og på varierende indikasjoner. Ceftazidim og oksytetrasyklin er også studert, men denne utredningen har ikke sett på disse. Det er ikke funnet studier på cefuroksim og doksysyklin. Hvorvidt kombinasjonen gir bedre klinisk effekt er dårlig dokumentert og flere studier har heller ikke målt økt konsentrasjon av antibiotikum i sekret. Der klinisk respons er vurdert, er det rapportert bedring av symptomer som hoste og slimproduksjon, men ingen endring i antibiotisk effekt. Det kan derfor hende at pasienter vil føle seg bedre om antibiotikakuren kombineres med et mukolytikum, men det finnes etter vår vurdering ikke holdepunkter for at kombinasjonen gir bedre effekt av antibiotika. Da det er dokumentert effekt av mukolytika hos pasienter med tykt slim, er nytten av kombinasjonsbehandling sannsynligvis størst hos pasienter med gjentatte, lange eller alvorlige eksaserbasjoner av KOLS (1).
Bromheksin (Bisolvon) er et ekspektorans/mykolytikum som reduserer viskositeten av ikke purulent ekspektorat in vitro. En lett økning av mukociliær clearance uten bedret lungefunksjon er påvist ved tilførsel av store doser (48 mg/døgn). Indikasjon for reseptfri behandling er korttidsbehandling av seigt slim (bronkialsekret) i forbindelse med vedvarende luftveissykdommer (2, 3). Ambroksol er en metabolitt av bromheksin, som ikke er markedsført i Norge, men er et mye benyttet ekspektorans/mykolytikum i andre verdensdeler.
Vi har gjennomgått mye av det samme materialet som det er henvist til i RELIS-utredningen fra 2003 (1), og gjennomført nye litteratursøk. Vi finner i all hovedsak, som i 2003, små og eldre studier, dårlig og/eller ikke-kontrollerte studier og på varierende indikasjoner. Ingen nye studier synes å ha blitt gjennomført.
En gjennomgang av Houben og van Rossum fra 1992, har gjennomgått mange av de samme studiene som RELIS-utredningen fra 2003, men de konkluderer ulikt. Houben og van Rossum konkluderer med at de luftveisforandringene som oppstår som følge av infeksjoner vanskeliggjør effektiv antibiotikapenetrasjon i øvre og nedre luftveier. Bruk av bromheksin vil forsterke penetrasjon og klinisk effekt ved sin virking på slimets viskositet samt økte mukociliær clearance. De kaller det et effektivt eksempel på hva de referer til som drug-targeting, å utnytte en interaksjon legemidler imellom for bedret antibiotikapenetrasjon ut i lufteveiene (4). Vi har gjennomgått artikkelen (4) og sett på de studiene de refererer til, men finner ingen statistisk signifikant evidens for økt antibiotisk effekt. Dersom man kunne dokumentere enten økt kurativ rate hos pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med bromheksin og antibiotikum versus pasienter som bare fikk antibiotikum, eller behov for lavere dosering av og/eller kortere behandlingstid med antibiotikum ville dette vært interessant, spesielt med tanke på utvikling av antibiotikaresistens. Det er en klar sammenheng mellom økt antibiotikabruk og resistensutvikling. Antibiotikaresistens kan bare bekjempes ved å begrense bruk. Dersom man kunne gitt mindre doser og eventuelt hatt kortere behandlingstid ville dette vært interessant. Nå er derimot evidensen i litteraturen for svak til at det kan understøtte en slik konklusjon. Det er sannsynligvis på bakgrunn av denne teorien vært tilgjengengelige kombinasjonspreparater med bromheksin og ulike antibiotika, de er for det meste avregistrert i Europa men er fortsatt å finne tilgjengelig i andre verdensdeler, for eksempel i land som Mexico (Bisolvon E) og India (Aeromox). Ved å se på innholdsfortegnelsen er ikke doseringen av antibiotikumet, respektivt erytromycin og amoksicillin, redusert sammenlignet med behandling med antibiotikum alene (5). Hvorvidt anbefalt lengde på behandling er kortere med disse kombinasjonspreparatene har vi ikke kunnet bekrefte.
KONKLUSJON
Vi finner ikke dokumentasjon for at kombinasjonsbehandling med bromheksin og antibiotika gir signifikant forskjell i antibiotikapenetrasjon, symptomrapportering eller klinisk effekt. Til det er studiene for små, de er dårlig kontrollert og de har ofte valgt måleparametre som ikke er relevante for behandlingsutfallet. Der klinisk respons er vurdert, er det rapportert bedring av symptomer som hoste og slimproduksjon, men ingen endring i selve effekten av antibiotika. Det kan derfor hende at pasienter vil føle seg bedre om antibiotikakuren kombineres med et mukolytikum, men det finnes etter vår vurdering ikke holdepunkter for at kombinasjonen gir bedre effekt av antibiotika.
- RELIS database 2003; spm.nr. 396, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Bromheksin. http://www.legemiddelhandboka.no/ (sist endret: 07. februar 2014).
- Felleskatalog Preparatomtale Bisolvon. http://www.felleskatalogen.no/ (Sist oppdatert: 20. oktober 2014).
- Houben JJG, van Rossum JM. Drug-targeting door middel van combinatietherapie: broomhexine verhoogt de penetratie van antibioticat in de hogere en lagere luchtwegen. TGO-Tijdschrift voor Therapie Geneesmiddel en Onderzoek 1992; 17(7): 213-18.
- Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). In: Medicines Complete. Bromhexine. http://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 09. februar 2015).